作者：郭寧 西安交通大學第一附屬醫院
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）在歐洲心臟病學會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學會（EAS）血脂異常管理指南中已定義為「極高危」，但ASCVD患者主要不良心血管事件（MACE）的再發風險存在差異。2018年美國心血管病學會（ACC）與美國心臟協會（AHA）發表了膽固醇臨床實踐管理指南，將ASCVD患者的風險進一步細分為極高風險和非極高風險患者，並進行不同的治療推薦。
鑑於中國人群與歐美人群對於降脂治療方案響應的差異，2020年4月，由中華醫學會心血管病學分會（CSC）動脈粥樣硬化與冠心病學組和中華心血管病雜誌編輯委員會共同制定的《超高危動脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識》（以下簡稱《共識》）正式發布，通過對ASCVD危險分層提出進一步的建議和標準，找出超高危ASCVD患者，並推薦相應的降脂治療方案，從而更加明確地指導我國ASCVD的二級預防。
本文將對《共識》要點進行簡要梳理與解讀，與大家共同討論我國急性冠脈症候群（ACS）患者，尤其是超高危ASCVD患者管理的現狀與未來。
全面評估ASCVD患者風險，亟需對超高危ASCVD進行識別
既往研究顯示，不同ASCVD患者再發心血管事件的風險差異較大，臨床表現明顯的血管性疾病患者，再發血管事件的風險可能會有所不同，因此需要進一步對ASCVD患者風險進行分層。2018 AHA/ACC指南從ASCVD中分離出「極高風險ASCVD」，定義為「既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合併多種高危因素」。
基於亞洲及中國人群的臨床血脂管理經驗，並參考2018年AHA/ACC指南，《共識》採用嚴重事件+高風險因素模式，對超高危ASCVD患者作出了明確定義，即「發生過≥2次嚴重的ASCVD事件或發生過1次嚴重的ASCVD事件合併≥2個高風險因素的患者」為超高危ASCVD患者。其中，嚴重ASCVD事件包括近期發生ACS、MI病史、缺血性卒中病史等，高風險因素包括多血管床病變、早發冠心病、家族性高膽固醇血症或基線LDL-C>4.9 mmol/L等等。
多項研究顯示，我國ACS患者仍然面臨著較大的心血管事件復發和死亡風險。EPICOR Asia研究顯示，ACS患者出院後1年總冠狀動脈事件發生率為12.5%，2年內死亡率為5.2%。所納入的8214例中國患者中，STEMI、NSTEMI和UA患者出院後2年死亡累積發生率分別高達5%、6.2%和3.3%。FOURIER研究二次分析結果顯示，近期MI患者的心血管事件風險較遠期MI患者顯著增加（主要終點發生率：17.2% vs 14.4%）。這些數據都在強調，對超高危ASCVD患者的精準識別和特殊降脂管理勢在必行。
降脂目標值持續降低，超高危ASCVD患者治療現狀仍待提高
LDL-C是降脂治療的首要幹預靶點。對既往孟德爾自然隨機研究、前瞻性隊列研究以及降膽固醇治療的隨機對照研究的薈萃分析顯示，LDL-C的降低程度與心血管風險的降低呈正比。更低的LDL-C對於降低心血管風險、提升患者獲益意義重大。
鑑於越來越多證據支持「LDL-C低一些更好」，國際指南亦對LDL-C目標值的設定日趨嚴格。《共識》在評估2017年以後的國際各類指南和共識後建議，超高危ASCVD患者LDL-C目標值應<1.4 mmol/L且降幅≥50%。對於2年內發生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。
儘管降脂標準逐步收緊，但我國ACS患者的LDL-C達標率仍然較低，存在較大的未滿足的臨床需求。DYSIS II ACS China研究顯示，我國ACS患者主要使用中等強度他汀治療，降脂治療模式90%左右為他汀單藥治療。患者入院時平均LDL-C達標率僅為17.1％，6個月後達標率為41.2％。研究者認為，高強度他汀使用不足、聯合治療的使用比例極低（入院時和6個月隨訪時聯合依折麥布治療的比例分別為1％和9％）可能是造成我國ACS患者達標率低的原因。一項多中心橫斷面研究共納入1994例過去4-40周發生ACS且接受他汀治療>2周的患者，旨在描述近期發生ACS事件且接受降脂藥物治療但血脂未達標的中國患者的特徵。結果顯示，即使接受高強度/最大耐受劑量他汀治療，我國仍僅有36.2%的ACS患者的LDL-C達標（＜70 mg/dL）。
總之，我國ACS患者LDL-C達標率堪憂，提升降脂管理水平任重道遠。
PCSK9抑制劑廣受關注，在超高危ASCVD患者治療中大有可為
《共識》推薦的降脂治療方案包括他汀類藥物、依折麥布、前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制劑等單藥或聯合治療。高強度他汀在降低心血管事件風險及安全性方面似乎存在人種差異。在既往多項大型RCT如MIRACL研究、PROVE IT研究中，中長期強化他汀治療顯示出可顯著降低心血管事件風險。然而在針對中國人群的多項研究中，高強度他汀治療的應用目前尚存在爭議。CHILLAS研究顯示，與中等強度他汀相比，高強度他汀並未帶來心血管獲益。HPS2-THRIVE研究顯示，使用同等劑量他汀，中國人群不良反應發生率高於歐美。
有鑑於此，《共識》首次提出了中國超高危ASCVD患者的血脂管理路徑，明確了非他汀類藥物治療的啟動時機，對於預計他汀類藥物聯合依折麥布治療不達標（預計不能達到LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑治療。《共識》還強調，對於不同強度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯合治療方案的選擇，需依據患者的基線LDL-C水平及擬選擇降脂方案的預計降低幅度，選擇個體化的降脂治療方案。
PCSK9抑制劑依洛尤單抗作為一種新型降脂藥，在我國上市兩年來，以其安全高效的降脂效果、顯著減少心血管復發風險等優勢受到廣大醫患以及相關指南共識的關注。其中，首項將PCSK9抑制劑用於ACS患者急性期（1-3天）的研究EVOPACS研究顯示，ACS患者接受依洛尤單抗治療8周，LDL-C水平較基線降低77.1%，LDL-C達標率提高到90.1%。
上文提及的FOURIER研究結果顯示，依洛尤單抗可使LDL-C進一步降低59%，且降脂效果長期維持。在近期（≤12個月）MI患者中，依洛尤單抗較安慰劑顯著降低主要終點事件相對風險達19%。
安全性方面，依洛尤單抗的總體安全性及耐受性良好。依洛尤單抗組中未檢測到中和抗體產生，療效確切。二次分析結果顯示，即使將LDL-C降至＜0.5 mmol/L仍未增加不良事件發生率。EBBINGHAUS研究評估了FOURIER研究中1974例患者的中樞神經系統紊亂和認知功能狀態，結果顯示，未發現LDL-C水平與神經認知功能之間存在相關性。
一項共納入33項RCT（21項他汀，12項PCSK9抑制劑）研究、覆蓋163688例非糖尿病患者的薈萃分析結果顯示，PCSK9抑制劑治療未增加新發糖尿病風險，提示新發糖尿病風險的增加可能來自他汀類藥物本身，而非LDL-C水平的降低。
結語
ASCVD患者的主要心血管不良事件再發風險不盡相同，對於超高危ASCVD患者，他汀類藥物聯合非他汀類藥物可能是未來降脂治療的重要方案。PCSK9抑制劑等非他汀類藥物顯示出顯著的降脂療效以及預防心血管疾病相關事件風險的有益作用，為中國醫生提供了更多的疾病管理新手段。希望未來能有更多非他汀類藥物應用的中國數據，以進一步夯實其在中國人群心血管疾病防控中的相關證據並支持其在臨床的推廣應用。
參考文獻：
1. 中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組. 中華心血管病雜誌. 2020; 48(4): 280-286.
2. Kaasenbrood L, et al. Circulation. 2016 Nov 8; 134(19): 1419-1429.
3. Grundy SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X.
4. Huo Y, et al. European Heart Journal. 2014; 35 ( Abstract Supplement ), 1078
5. Huo Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2016;67(13_S):505.
6. Baris Gencer, et al. JAMA Cardiol . 2020 May 20.
7. Ference BA, et al. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472.
8. Jiang J, et al. Ther Clin Risk Manag. 2018; 14: 2255–2264.
9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
10. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-1504.
11. Zhao SP, et al. Atherosclerosis. 2014 Apr;233(2):707-12.
12. HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91
專家簡介
西安交通大學第一附屬醫院心血管內科副主任
主任醫師、教授、醫學博士、研究生導師
美國哥倫比亞大學醫學中心訪問學者
美國心臟病學院(FACC)及歐洲心臟病學會(FESC)專家會員
衛健委冠心病介入培訓導師
中華醫學會心血管病學分會冠脈腔內影像及生理學學組委員
中國醫師協會重症醫學醫師分會心臟重症專家委員會委員
中國醫師協會心血管內科醫師分會聯絡與國際交流工作委員會委員
中國醫療器械行業協會心腦疾病介入治療產業分會理事
中國醫療保健國際交流促進會心血管疾病預防與治療分會常務委員
陝西省醫學會心血管內科分會委員兼秘書
Circulation中文版、European Heart Journal Cardiovascular Imaging中文版、ESC Cardiovascular中文版及Cardiology Plus雜誌編委