探索·收穫!吳稚偉教授團隊關於新型布尼亞病毒SFTSV治療研究獲突破

2020-12-18 澎湃新聞

昨日小南推文

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SFTSV是我國於2010年首先發現的一種新型布尼亞病毒，屬於白蛉病毒屬，是一種單股負鏈RNA病毒，引起發熱伴血小板減少症候群（SFTS）。該症候群的主要臨床表現為高熱、血小板減少、白細胞減少和多器官功能障礙，病死率可高達6.3%至30%。更為危險的是，最近在寵物身上也發現了SFTSV感染。近年來SFTS的發病已經擴大到中國至少15個省，並且韓國、日本和越南等其他亞洲國家也陸續發現該病，表明流行區域正在擴大，仍有爆發流行的危險。迄今為止，尚無針對SFTS的特效治療方法。由於其對公共衛生和健康的巨大威脅，新型布尼亞病毒SFTSV越來越受病毒學界的重視。

最近醫學院吳稚偉教授在免疫學研究基礎上，研發成功治療SFTSV的駱駝納米單克隆抗體，並受到市場關注。這是SFTSV感染治療領域的一項重大進展。南京大學吳稚偉教授課題組自2014年開始新型布尼亞病毒的SFTSV研究。課題組首先從臨床病毒學入手，對SFTSV感染急性期患者的臨床表現、病毒載量、細胞因子調節、血清幹擾素水平、外周血免疫相關基因表達及樹突狀細胞動態變化進行了綜合研究 [1]。隨後，團隊針對SFTSV與宿主免疫系統的相互作用進行了深入的研究，並注意到，失去控制的高水平病毒血症是引起SFTSV感染重症和死亡的最關鍵因素。研究者在重症和死亡病人中發現了嚴重的體液免疫缺陷，這導致重症和死亡病人體內嚴重缺乏針對病毒核衣殼和包膜糖蛋白的抗體。這種嚴重的體液免疫缺陷引起了病毒複製失控和高水平病毒血症，最終引起細胞因子風暴、血小板減少性凝血障礙，最終引起病人多器官病變、衰竭乃至死亡。研究發現，重症和死亡感染者體內的髓系樹突狀細胞（mDC）數量和功能都存在嚴重異常；同時，這些感染者體內的Tfh細胞不僅數量少，還喪失了刺激B細胞活化的功能。SFTSV感染引起的mDC凋亡和功能障礙是引起CD4+ T細胞激活障礙的主要因素之一，而CD4+ T中的Tfh細胞功能障礙又直接引起了B細胞激活障礙和抗體類型轉換失敗。在這一機制中，Tfh細胞是連接SFTSV感染引起的固有免疫缺陷和適應性免疫缺陷的橋梁。吳稚偉教授這項研究深入探討了適應性免疫缺陷對病毒感染預後的影響及其機制，並於2018年在Nature Communications發表 [2]。

mDC和Tfh細胞參與了SFTSV重症感染中的體液免疫缺陷

隨後，吳稚偉教授團隊利用細胞模型研究了SFTSV感染巨噬細胞的生物學調節過程和機制[3]。這項研究發表於2019年的frontiers in immunology期刊，揭示了病毒驅動免疫細胞分化以利於自身擴散傳播的這一有趣現象，為更深入的研究打下基礎。

為了開發出可以治療SFTSV感染的中和抗體藥物，吳稚偉教授團隊利用哺乳動物細胞表達SFTSV的可溶性包膜蛋白sGn並免疫駱駝，以免疫動物的B細胞為基礎構建抗體文庫，從中分離出功能性單域納米抗體。研究者從文庫中鑑定出23種具有較強中和活性的VHH抗體，其中SNB02是一種人工融合了人源Fc1片段的高親和力抗體，其IC50為1.05μg/mL，能在體外中和SFTSV，並能在人源化小鼠模型中抑制病毒複製。病毒接種後1小時應用SNB02抗體，在整個12天的實驗期間，病毒滴度下降了2個對數以上。更重要的是，實驗動物中血小板計數的回升表明SNB02不僅抑制病毒複製，而且減輕了病毒誘導的血小板減少症。NCG-HuPBL小鼠實驗數據還顯示，抗體治療可顯著逆轉病毒感染時血管內皮的破壞，對肺、肝和腎臟也有保護作用，這表明SNB02能減輕病毒誘導的其他發病機制。這項研發工作於今年7月發表於JCI insight期刊[4]，論文題目A single-domain antibody inhibits SFTSV and mitigates virus- induced pathogenesis in vivo.

抗SFTSV的駱駝單域納米中和抗體研發示意圖

SNB02是治療SFTSV感染的一種有希望的候選單抗藥物。尤其可喜的是，吳稚偉教授團隊研發的SFTS治療性抗體研發不僅得到了十三五國家傳染病重大專項基金的支持，並且受到市場極大關注。作為南京大學產學研平臺的源道隆（蘇州）醫學科技有限公司（Y-Clone Medical Science Co. Ltd.，www.y-clone.com）與韓國上市公司PanGen Biotech Inc. (股票代碼：22110S. Korea: KRX)於2020 年1月10日就SNB02單抗達成有限技術轉讓與合作研發協議。PanGen將投入資金和技術與源道隆公司一起推進南京大學吳稚偉教授團隊研發的SFTS治療性抗體的臨床前和臨床試驗，爭取早日成藥上市。

參考文獻

1.Song P, Zheng N, Zhang L, Liu Y, Chen T, Bao C, et al. Downregulation of Interferon-beta and Inhibition of TLR3 Expression are associated with Fatal Outcome of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome. Scientific reports. 2017; 7: 6532.

2.Song P, Zheng N, Liu Y, Tian C, Wu X, Ma X, et al. Deficient humoral responses and disrupted B-cell immunity are associated with fatal SFTSV infection. Nature communications. 2018; 9: 3328.

3.Zhang L, Fu Y, Wang H, Guan Y, Zhu W, Guo M, et al. Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome Virus-Induced Macrophage Differentiation Is Regulated by miR-146. Frontiers in immunology. 2019; 10: 1095.

4.Wu X, Li Y, Huang B, Ma X, Zhu L, Zheng N, et al. A single-domain antibody inhibits SFTSV and mitigates virus-induced pathogenesis in vivo. JCI Insight. 2020; 5.

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來源：科技處、南京大學新聞網

原標題：《探索·收穫！吳稚偉教授團隊關於新型布尼亞病毒SFTSV治療研究獲突破》

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