試想有一些短繩子，把它胡亂揉成一團並使勁晃動（假設末端能夠相互無縫接合），你能猜出它最容易形成什麼樣的繩結嗎？如果把這些短繩替換成微觀世界的分子鏈，那又會怎麼樣呢？這就是合成化學領域的研究者非常感興趣的課題——分子結（molecular knots）。
分子結是一種類似繩結的機械互鎖分子結構，蛋白質和 DNA 是最常見的兩種天然生成的分子結。分子結不僅能夠賦予大分子一定的彈性，又因為它極小的納米尺度，成為納米技術中非常有潛力的一類「積木」。如果能夠像堆樂高積木一樣人工設計及實現分子結的拓撲構造，那麼在開發新材料、構造分子器件、分子機器等領域將會有極大地應用前景。
圖 | 還有哪些未知的分子結？（來源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
近日，來自義大利國際高等研究院（SISSA）和帕多瓦大學（University of Padua）的研究人員，通過計算模擬解決了這一極具挑戰性的課題，研究結果發表於《自然·通訊》（Nature Communications）上。研究者利用蒙特卡洛抽樣法和分子動力學模擬法，確定了一個最可能形成的分子結的名單，這就類似於一種關於分子結的「元素周期表」。這些分子結是在適當的物理化學條件下，最可能、最容易自組裝形成的拓撲結構。並且，這些由計算模擬所預測的分子結構型，獲得了最新實驗結果的驗證和支持。
未來，這張「分子結周期表」將有助於合成其他尚未發現的分子拓撲結構，加上不斷發展的分子模擬技術所提供的預測能力，在構建精密分子機器以裝載和遞送納米粒子等領域有很大的應用前景。
絕非一項簡單的智力挑戰
論文的第一作者和通訊作者 Mattia Marenda 和 Cristian Micheletti 表示：「科學家們對複雜分子拓撲結構的興趣日益濃厚，因此，設計併合成新型分子結的想法就特別有吸引力。」
然而人工合成分子結有很大的挑戰性，不僅要考慮許多複雜的物理-化學機制的平衡，更重要的是要選對目標拓撲結構。
在幾何中，扭結是指三維空間中不與自身相交的閉合曲線，雖然數學家稱有 60 億種已知的基本扭結形態，但直到幾年前，合成化學家也只是「打出」了三種分子結：三葉結（trefoil knot），8 字結（figure-eight knot）和五葉結（pentafoil knot）。這幾種是最簡單的分子結，分別有 3、4、5 個投影交叉。
圖| 幾種簡單的合成分子結。從左至右依次為三葉結、8 字結、五葉結和雙 8 字結。（來源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
在當時看來，下一個即將被實現的拓撲結構應該是雙 8 字結（three-twist knot），因為它正處於繩結複雜性階梯的下一階。但是，在 2015 年的一項計算研究中，Micheletti 及其合作者預測接下來最簡單並且最可能設計出的未知分子結要複雜的多，並且有多達 8 個必不可少的投影交叉。這項預測在 2017 年得到了曼徹斯特大學 David A. Leigh 團隊在《科學》雜誌發表的實驗結果的證實，他們成功在分子尺度上打出了有 8 個交叉的扭結，這是已知最複雜、最牢固的分子結，稱為 819 結。這個結果讓合成化學家更加相信，在所有這些可能的拓撲結構中，確實存在某些更易於形成的「特權分子」，從而推動了如今這項研究的進展。
圖 | 2017 年 David A. Leigh 團隊合成的 8 個交叉的扭結（來源：Science）
目前，合成化學家已經成功利用分子自組裝技術，合成了多達 6 中不同類型的分子結（molecular knots）。但是，未來究竟還能實現多少種不同類型的分子結呢？
高效可靠的計算模擬，構建合成化學的「分子結周期表」
圖 | 分子動力學模擬過程。（來源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
在義大利團隊的研究中，他們採用蒙特卡洛取樣（Monte Carlo Sampling）和分子動力學模擬方法，篩選了一個由預先分配的大量模板構成的拓撲結組合空間，並從後驗的角度，著重對待那些具有在實際分子結中發現的標誌性幾何特徵的拓撲結構，如準平面性和周期對稱性。利用這種計算模擬方法，構建了一個更易出現的「特權分子結」名單。
圖 | 在初始蒙特卡洛取樣的閉合結構中利用準平面性和周期對稱性尋找最易出現的拓撲結構。（來源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
「我們的目的是通過這些計算模型，揭示出哪些新的分子結類型（如果有的話）是在目前合成化學技術下——特別是分子自組裝技術——最容易獲得的。我們發現這樣的「特權分子結」確實存在，但是非常罕見。在數百萬可能的簡單分子結類型中，能實現的僅有十幾種不同的拓撲結構。」Marenda 稱，「我們模型的計算結果顯示出一種固有的簡單性，這些分子結的編織十分模塊化、並具有高度對稱性。我們就以這些特性為選擇標準，篩選出一個巨大的分子編織模式的組合空間，並得到了一個能從幾個相同分子鏈輕易實現組裝而形成的分子結列表。」
圖 | 分子結周期表，分別以編織鏈數量和模板數量為行列進行表格構造。（來源：Mattia Marenda & Cristian Micheletti）
Mattia Marenda 在整理這些分子結結構時發現，這些分子結的編織似乎遵循著一種簡單的組織排布。於是，Marenda 及其合作者通過討論最終選擇了兩個參數：模板數量和編織鏈數量，這兩者反應了實現分子結要遇到的預期困難的不同方面。
Micheletti 還補充說，「這些計算結果已得到最新實驗的支持，這意味著這個分子結周期表確實有可能幫助實驗化學家在深入研究或應用上選擇特定的目標分子拓撲結構。」
以這兩個參數作為行和列，研究者構造了一個圖表，即一種類似於元素周期表的「分子結周期表」。這個周期表不僅總結了已經實現的合成分子結，還涵蓋了新的尚未實現的分子拓撲結構。可以想像，結合這個分子結周期表的預測和幫助，合成化學家在設計和實現人工分子結的「樂高之旅」又得一利器。
分子機器
那麼，這項研究最終能獲得的結果是什麼呢？
Marenda 和 Micheletti 解釋道：「雖然目前化學家和物理家大多都只是專注於對分子設計的概念驗證和分子結的合成，但是，已經有人提出很多有趣的實際用途了。」
響譽 2016 年諾貝爾化學獎的「分子機器」就是一大潛在應用，分子結應用的一大實例就是分子籠（molecular cage）的組裝。通過編織併合成分子結拓撲結構，將特定的物質（如藥物）嵌套或者捕獲在分子結的內部，同時分子結還能作為一種可控的分子機器，在合適的物理-化學條件下裝載或者釋放這些納米貨物，從而達到科學家所設想的分子機器人、納米機器人對癌症和腫瘤的無創靶向治療。
分子結周期表作為一張合成化學領域的圖譜，勢將為新材料、生物醫學以及電子器件領域等帶來新的發展。