FDA建議多數抗腫瘤臨床試驗中可不設安慰劑對照組

2020-12-13 健康一線視頻網

文丨夢見麵包

2018年8月，美國FDA藥審中心CDER(Center for Drug Evaluation and Research)發布了關於血液系統惡性腫瘤和腫瘤疾病的臨床雙盲試驗和安慰劑使用指南。FDA建議，在設計抗腫瘤隨機、雙盲臨床試驗時，僅在特定情況下，才需使用安慰劑對照。這一草案的頒布是基於在臨床試驗中使用安慰劑治療腫瘤疾病，可能面對實際操作和倫理上的問題的考量。

一、安慰劑

廣義的安慰劑不僅包括無藥理活性的物質，還包括醫療處理以外的一切因素，利如視覺、聽覺、觸覺、味覺、語言、以及所有環境因素、外科操作、心理治療或過程等。安慰劑本身沒有任何治療作用，由於患者對醫生信任、患者自我暗示以及對某種藥物療效的期望等而起到緩解症狀的作用。

安慰劑效應有可能出現在各種臨床背景下，但並不是所有接受安慰劑治療的患者都會出現安慰劑效應。病症不同，衡量病症改善的指標也不同，所以安慰劑效應的操作性定義也不同。事實上，在不同研究中安慰劑效應的強度有很大差異，若干關於安慰劑效應的強度的元分析研究結果也很不一致。一些研究認為安慰劑效應非常弱甚至不存在，另一些研究則認為安慰劑效應是存在的, 但在不同臨床背景下其強度有很大差異。自1955年Beecher的《強大的安慰劑》出版之後，安慰劑治療開始廣泛被使用於雙盲、隨機對照臨床試驗，以降低臨床試驗觀察偏倚的可能性。

二、倫理學問題和觀點

一直以來，安慰劑的使用是否將社會利益凌駕於患者的個人利益之上，而不符合醫學倫理原則存在廣泛的爭議。特別當安慰劑並不能治療疾病而導致病人的病情在惡化時，是否還應繼續使用安慰劑，這就涉及科學試驗第一還是人的生命安全第一的問題。

2008年修訂的《赫爾辛基宣言》第32條指出，「一個新醫療方法的好處、風險、負擔及效果，應與目前已知的最佳治療方法進行對比。」「安慰劑對照」的反對者根據這一規定，認為安慰劑對照試驗為了所謂的科學嚴謹性而無視倫理學原則，而犧牲了病人的權利和福利。因此，當存在有效幹預措施時，應該將有效藥物作為對照組，而不是安慰劑。因為臨床試驗的目的是開發和驗證新的療法或藥物是否比標準療法或藥物效果更好，而不是是否比不用藥和不治療效果更好。

然而，不可否認，安慰劑對照試驗可以克服陽性藥物對照試驗方法學上的局限性。《赫爾辛基宣言》也沒有在存在有效幹預的條件下，絕對禁止使用安慰劑，而是在顧及臨床試驗科學性的同時，堅持了更高的倫理標準，即在缺乏已被證明有效的幹預措施的情況下，在研究中使用安慰劑或無幹預處理是可以接受的；或者有強有力的、科學合理的方法論支持的理由相信，使用任何比現有最佳幹預低效的幹預措施、或使用安慰劑、或無幹預處理對於確定一種幹預措施的有效性和安全性是必要的並且接受任何比現有最佳幹預低效的幹預措施、或使用安慰劑、或無幹預處理的患者，不會因未接受已被證明的最佳幹預措施而遭受額外的、嚴重或不可逆傷害的風險。要特別注意，對這種選擇必須極其謹慎以避免濫用。

三、FDA關於腫瘤實驗安慰劑觀點

FDA認為，當試驗目的是研究維持治療、迭加試驗或輔助治療的效果，且觀察組採用的治療方案為標準治療時，安慰劑設計可能有益或可作為首選。但在藥物研發期間，在雙盲、隨機對照試驗中使用安慰劑有時會引起「實際和倫理問題」。

特別是在抗腫瘤臨床試驗中，由於使用治療藥物伴隨產生的毒副作用，受試者和研究者可以顯而易見地推斷出受試者採用了哪種治療方案，因此使用安慰劑對照，實際上並不會起到盲法的實際作用。同時，在疾病進展或嚴重不良事件發生時，如果已存在有效的標準治療方案，但卻繼續對患者使用安慰劑治療，則會出現倫理問題，甚至影響患者後續治療。

因此，FDA建議申請者在設計治療癌症的臨床試驗時，僅在特定情況(例如標準實驗監測)下或特定試驗(例如附加試驗)中使用安慰劑對照。在考慮安慰劑對照時，應考慮以下因素：

設計者應提供試驗設計的理由。如果安慰劑組受試者需要通過假手術或其他侵入性方法給藥(例如鞘內給藥、重複靜脈內給藥)等進行實驗，提供充足理由尤其重要。

當受試者疾病復發或進展時，除非沒有適當的治療方案，FDA建議在疾病復發或進展時對患者揭盲(告知)，以確保患者獲得最佳護理。

當患者出現疑似與在研藥物有關的不良事件，而治療該不良事件需要一種或多種藥物或者創傷性操作時，FDA建議應對患者揭盲(告知)，且不應將患者從試驗中移除。

設計者應在申請中對於設盲或揭盲可能面對的問題進行詳細描述，包括在研藥物相關的生理影響、不良事件是否會阻止雙盲實驗進行、哪些情況下應揭盲等。

如果在受試者疾病復發、進展或出現疑似不良事件時維持使用盲法，需要在知情同意書中指明該方法的風險和潛在不利之處。

參考資料：

1.Hematologic Malignancy and Oncologic Disease: Considerations for Use ofPlacebos and Blinding in Randomized Controlled Clinical Trials for Drug ProductDevelopment Guidance for Industry，FDA，https://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-drugs-gen/documents/document/ucm617931.pdf

2.關於安慰劑效應的研究，張瑩，心理科學 P， 2008, 31(1):214-217

3.安慰劑對照試驗的倫理辯護，王曉敏，金玉良研

4.臨床試驗中安慰劑的使用原則：從《赫爾辛基宣言》的修訂談起，鄭航，醫學與哲學

原標題：FDA建議大多數抗腫瘤臨床試驗中可不設計安慰劑對照組

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