很多人都認為阿奇黴素聯合頭孢治療社區獲得性肺炎（CAP）不合理。理由是頭孢屬 β-內醯胺類，是殺菌劑；阿奇黴素屬大環內酯類，是抑菌劑；殺菌劑與抑菌劑聯用可能產生拮抗作用，治療 CAP 的效果會明顯降低。
然而這個觀點是多年前的過時理論，是基於假設，基於體外實驗，或是基於有偏倚的動物實驗。β-內醯胺類與大環內酯類聯用有無拮抗，是否有效，必須以真實世界的臨床療效為準。
指南怎麼說
先看看國內外指南的觀點。
2016 年中國 CAP 指南：
2019 年美國 CAP 指南：
門診患者，合併有慢性心肺肝腎疾病、糖尿病、酗酒、惡性腫瘤或無脾者：
阿莫西林/克拉維酸、頭孢泊肟或頭孢呋辛聯合大環內酯類（阿奇黴素或克拉黴素）（強推薦，中等質量證據）；
呼吸喹諾酮類單藥（強推薦，中等質量證據）。
住院非重症患者，無 MRSA、銅綠假單胞菌感染風險的經驗性治療：
β-內醯胺類（氨苄西林/舒巴坦、頭孢噻肟、頭孢曲松或頭孢洛啉）聯合大環內酯類（強推薦，高質量證據）；
呼吸喹諾酮類單藥（強推薦，高質量證據）。
住院重症患者，無 MRSA、銅綠假單胞菌感染風險的經驗性治療：
β-內醯胺類聯合大環內酯類（強推薦，中等質量證據）；
呼吸喹諾酮類單藥（強推薦，低質量證據）。
詢證醫學證據
國內外指南均推薦β-內醯胺類聯合大環內酯類治療 CAP，那麼理由在哪裡，有無循證醫學證據？
1.2016 年 JAMA 發表了一篇系統回顧，發現成人住院 CAP 予β-內醯胺聯合大環內酯或單用氟喹諾酮類伴更低的短期死亡率（詳見下圖）。
（成人住院 CAP 患者β-內醯胺+大環內酯或呼吸氟喹諾酮與單用β-內醯胺的短期死亡率比較研究評估）
2.有回顧性研究比較了β-內醯胺+大環內酯聯合與氟喹諾酮單藥的療效，結果發現對於肺炎嚴重指數（PSI）V 級的患者，β-內醯胺+大環內酯聯合組的 14 天與 30 天死亡率明顯較低（詳見下表）。
（β-內醯胺+大環內酯聯合與氟喹諾酮單藥經驗性治療的 14 天與 30 天死亡率的比較）
3.2014 年 JAMA 有隨機非劣效性試驗比較了β-內醯胺單藥與β-內醯胺+大環內酯聯合治療中重度 CAP，結果發現對於不典型肺炎與 PSI V 級的肺炎，β-內醯胺單藥治療臨床穩定時間有延遲。
4.2014 年 JAMA 有研究採集了 2002 年～2012 年美國退伍軍人事務資料庫的相關數據，共收集到來自 118 家醫院的 73690 例老年肺炎病例，結果發現對於老年肺炎住院患者，阿奇黴素治療較其它抗生素治療的 90 天死亡率更低（詳見下圖）。
（使用或不使用阿奇黴素的生存曲線）
研究同時發現，雖然阿奇黴素組的心肌梗死發生率可有輕微的增加，但權衡利弊之後，阿奇黴素治療組仍有持續的淨獲益（詳見下圖）。
（使用或不使用阿奇黴素的首次出現心血管事件的時間）
5.2019 年 CHEST 上有來自比利時的臨床試驗研究，共納入 1715 例住院 CAP 患者，分為β-內醯胺+大環內酯（932 例）與氟喹諾酮±β-內醯胺（783 例）兩組，兩組比較結果發現對於肺炎鏈球菌肺炎和全身炎症高反應的 CAP 患者，β-內醯胺聯合大環內酯抗菌治療可明顯降低 30 天死亡率。（註：全身炎症高反應 CRP 定義為>150 mg/L）
討論
1. 關於阿奇黴素
殺菌劑與抑菌劑聯用產生拮抗作用的「假說」已經過時，真實世界大量高質量的研究表明β-內醯胺類與大環內酯類聯用治療 CAP 可有協同作用。
理論上β-內醯胺類可覆蓋肺炎鏈球菌，聯用大環內酯類出現了死亡率下降的優勢，推測是因為大環內酯類有免疫調節作用（immunomodulatory effect）, 全身免疫高反應患者聯合阿奇黴素治療死亡率降低同樣也可能是其免疫調節作用。
近年來很多高質量的 RCT 發現對於呼吸系統慢性疾病（COPD、哮喘、支氣管擴張症等），阿奇黴素長期維持治療可預防減少急性加重，相關指南已有推薦，推測其主要機理可能是阿奇黴素的非抗生素作用----免疫調節作用。
當然阿奇黴素也存在很多不足之處，國內很多地區阿奇黴素對肺鏈、肺炎支原體耐藥率較高。對於高度疑似肺炎支原體肺炎的患者，初始抗菌治療效果不佳者，也應靈活調整與變通，可考慮選用四環素類或呼吸喹諾酮。
2. 關於喹諾酮類藥物
國內外指南也推薦 CAP 氟喹諾酮類單藥治療，是不是可以進入『傻瓜模式』，CAP 一律莫西沙星或左氧氟沙星單藥治療呢，這樣豈不是更簡單？
答案當然不是。氟喹諾酮類存在很多問題，18 歲以下及孕婦禁用，不良反應較多且較為嚴重，FDA 黑框警告氟喹諾酮類可增加主動脈撕裂風險，雖然罕見但卻是致死性的。
高危人群不應使用氟喹諾酮類，除非無其它替代方案，高危人群包括有動脈瘤史、高血壓病、有累及血管的基因疾病及老年人。
氟喹諾酮類還可能導致嚴重的低血糖、肌腱炎、肌腱斷裂、癲癇等神經系統不良反應。同時近年來氟喹諾酮類的耐藥率上升較快，限制使用喹諾酮類的呼聲較高。
3. 個性化治療的重要性
CAP 沒有萬能的、完美的抗感染方案，針對每一例 CAP 患者的抗感染方案都應個案化「量身定製」。
要對每一位患者的年齡、基礎疾病、臨床特點、實驗室及影像學檢查、嚴重程度、肝腎功能、既往用藥史等情況進行綜合評估。同時要考慮到抗菌治療的風險獲益平衡、費用及患者的價值觀及個人喜好。
小結
1.指南推薦阿奇黴素與β-內醯胺類聯合治療選擇性的 CAP 患者；
2.阿奇黴素聯合β-內醯胺治療可降低嚴重 CAP 患者的死亡率；
3.聯合治療方案應個體化考量，平衡獲益與風險。
編輯：飛騰、鶴兒
題圖：站酷海洛
參考文獻
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