新研究找到讓致命腦瘤發生萎縮的重要分子

2020-12-16 生物谷

 

                                 （圖片來自UC San Diego Health）

2015年11月4日訊 /生物谷BIOON/ --患膠質母細胞瘤的病人一般在診斷後存活時間不超過15個月，目前仍然沒有治療這一絕症的有效方法。最近，來自美國加州大學聖地牙哥分校的研究人員開發了一種能夠用於篩選膠質母細胞瘤治療藥物的新方法，他們利用這一方法發現了一種能夠使腫瘤平均尺寸減小一半的重要分子。相關研究結果發表在國際學術期刊Oncotarget上。

 

文章第一作者Igor Tsigelny博士表示，大多數藥物都靶向了轉錄因子的穩定口袋位置，而他們在研究開始的時候，人們也一直認為抑制兩個轉錄因子的瞬時作用位點幾乎是不可能的，他們則通過開發一種新的藥物設計方法克服了這一困難。他們利用這一新方法發現的分子能夠作用於參與腫瘤存活和生長的兩個重要蛋白分子之間，將其自身嵌入兩蛋白分子的瞬時作用位點。

 

在膠質母細胞瘤中，一個叫做OLIG2的轉錄因子發生功能紊亂會使得與細胞生長和存活有關的基因在不應該表達的情況下表達，導致腫瘤的快速生長。轉錄因子發揮功能需要同時與另外一個調控因子以及DNA發生三者結合，如果任何相互作用受到擾亂，轉錄因子就會受到抑制。

 

在該項研究中，研究人員靶向OLIG2轉錄因子將其作為膠質母細胞瘤治療的潛在目標。根據之前對相關轉錄因子的了解，研究人員開發了一種計算策略對小分子藥物3D分子結構資料庫進行了搜索，期望能夠找到摻入兩個OLIG2轉錄因子之間瞬時作用位置的小分子。

 

利用這一方法研究人員發現了一些符合要求的小分子，隨後他們又檢測了這些小分子對膠質母細胞瘤的殺傷能力，最終找到一個叫做SKOG102的候選藥物分子能夠將小鼠體內的人類膠質母細胞瘤平均尺寸減小50%。

 

最後研究人員表示，雖然臨床前研究結果表明這種小分子非常具有前景，但在臨床試驗之前仍然需要許多研究對該藥物的有效性和毒性進行進一步檢測。（生物谷Bioon.com）

 

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Multiple spatially related pharmacophores define small molecule inhibitors of OLIG2 in glioblastoma

 

Igor F. Tsigelny1,2,3,*, Rajesh Mukthavaram3,*, Valentina L. Kouznetsova2,3,*, Ying Chao3, Ivan Babic3, Elmar Nurmemmedov4, Sandra Pastorino3, Pengfei Jiang3, David Calligaris5, Nathalie Agar5, Miriam Scadeng6, Sandeep C. Pingle3, Wolfgang Wrasidlo1,3, Milan T. Makale3 and Santosh Kesari

 

Transcription factors (TFs) are a major class of protein signaling molecules that play key cellular roles in cancers such as the highly lethal brain cancer-glioblastoma (GBM). However, the development of specific TF inhibitors has proved difficult owing to expansive protein-protein interfaces and the absence of hydrophobic pockets. We uniquely defined the dimerization surface as an expansive parental pharmacophore comprised of several regional daughter pharmacophores. We targeted the OLIG2 TF which is essential for GBM survival and growth, we hypothesized that small molecules able to fit each subpharmacophore would inhibit OLIG2 activation. The most active compound was OLIG2 selective, it entered the brain, and it exhibited potent anti-GBM activity in cell-based assays and in pre-clinical mouse orthotopic models. These data suggest that (1) our multiple pharmacophore approach warrants further investigation, and (2) our most potent compounds merit detailed pharmacodynamic, biophysical, and mechanistic characterization for potential preclinical development as GBM therapeutics.

 

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