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天然產物全合成通常以自然界生物體中分離的某種複雜結構分子為目標，從容易獲得的簡單原料出發，基於預先設計的反應路線依序得到合成中間體，由此完成產物分子的構建。有時其合成過程涉及數十步化學反應，設計是否合理很大程度上決定了最終能否得到目標天然產物。圖片來源：Pixabay
仿生合成為設計合成路線提供了重要的思路，通過探究目標分子在生物體內的合成途徑，以化學合成手段模擬相應的生物反應。生物體內的大部分反應在酶的催化作用下進行，有時化學合成所需的反應條件並不適合酶發揮催化活性。為此，人們也會設計其他催化劑來模擬酶催化過程，但即便如此，部分仿生合成途徑仍舊無法有效實現。此時，人們便需要改變合成策略，設計其他反應路線達到同樣的目的。今天我們要介紹的工作便打破了仿生合成的限制，美國史丹福大學（Stanford University）的Barry M. Trost教授研究團隊基於以往發展的Pd催化烯基炔的環異構化反應，採用全新的策略完成了五種tremulane型倍半萜結構的高效構建，以簡潔的反應路線實現了以往合成步驟繁瑣、甚至無法合成的天然產物。相關工作發表在《自然》旗下子刊Nature Chemistry上。
圖片來源：參考資料[1]
萜本是一類分子式為異戊二烯整數倍（(C5H8)n）碳氫化合物的總稱，廣泛存在於植物及海洋生物體內。這類分子還可通過氧化、重排等化學結構修飾衍生出多種醇、醛、酮、羧酸、酯等類萜（terpenoid）結構，廣義上統稱為萜。萜類化合物是多種植物精油的主要成分，大量用於食品工業及化妝品中，甚至還可作為藥物使用，如具有檸檬香氣的單萜分子檸檬烯（C10H16）、具有抗癌活性的三環二萜紫杉醇等。目前，人們已分離出超過55000種萜類分子，結構迥異且複雜，但生物合成途徑大體相似，可歸結為兩個階段（two-phase）。第一階段為環化酶階段，自然界生命體一般從異戊烯基二磷酸酯（1，IPP）或二甲丙烯二磷酸酯（2，DMAPP）出發，通過鏈增長聚合形成多種不同的脂肪族二磷酸酯，隨後經環化酶催化多烯環化、重排產生萜類化合物；第二階段為氧化酶階段，萜中的C=C雙鍵及C-H鍵在氧化酶的作用下發生選擇性氧化，形成類萜結構。為此，人們設計了陽離子誘導的多烯環化反應模擬環化酶的催化過程，反應以三氟甲磺酸（TFA）作為Brønsted酸對其中一組C=C雙鍵親電加成，形成碳正離子，由此進一步實現仿生合成。不過，這種方法僅適用於從頭到尾的連續環化，反應過程中還可能伴隨著碳正離子中間體E1消除或SN1取代等副反應途徑，產生其他異構體。此外，TFA酸性很強，很多敏感的官能團無法兼容，限制了底物的適用範圍。▲萜類化合物的生物合成及仿生合成策略（圖片來源：參考資料[1]）
對於氧化酶階段的仿生合成，2009年，美國斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的Phil S. Baran教授團隊從二氫刺柏烯醇（11）出發，通過區域選擇性的C-H鍵氧化高效合成了四種不同結構的萜類天然產物，實現了低官能度分子高選擇性的後期修飾。然而，這種後期C-H鍵氧化策略並不具有普適性，並且無法用於構建C-C鍵。▲Phil S. Baran教授通過仿生合成手段合成萜類化合物的工作（圖片來源：參考資料[1]）
既然仿生合成途徑的建立較為困難，Barry M. Trost教授認為，適當改變合成路線中氧化與環化的順序，可能會突破以上局限。相比多環結構的萜類分子，在鏈增長聚合形成脂肪族二磷酸酯後便進行氧化，選擇性更容易控制。而隨著過渡金屬催化反應發展日益成熟，引入N、O等雜原子後，其可作為導向基團引導C-C鍵的選擇性構建，相應環化過程的反應條件也更加溫和，立體化學同樣可以得到更好的控制，由此便大大拓寬了底物的適用性。作者選取了tremulane型倍半萜化合物16-20作為示例來驗證這一思路。這幾種分子環化程度與氧化程度各異，利用傳統的仿生合成途徑僅能實現18、19的全合成，並且反應路線繁瑣複雜。過渡金屬催化烯基炔的環異構化過程可作為構建萜類分子多環骨架另一種有效的方法，相比於陽離子誘導的多烯環化，其副反應程度大大降低。但假使按照作者的思路，在環化前便進行選擇性氧化，分子中的O原子可作為親核位點直接對C=C雙鍵親核進攻，從而終止環化過程，哪怕是親核性較弱的羰基或醚基O原子。▲幾種tremulane型倍半萜化合物（圖片來源：參考資料[1]）
Barry M. Trost教授團隊在此前報導了Pd催化多烯基炔的環異構化反應，可用於構建多達6個新的C-C鍵及7個碳環。基於以往的研究，他們發現使用Pd2(dba)3·CHCl3作為預催化劑，P(o-tol)3作為配體設計Pd催化烯基炔的環異構化可以有效克服以上問題，反應對多種含O官能團具有良好的兼容性。▲Pd催化多烯基炔環異構化合成萜類化合物及其反應機理（圖片來源：參考資料[1]）
▲反應條件的優化（圖片來源：參考資料[1]）
於是，他們從簡單的二炔化合物21出發，預先引入構建倍半萜化合物16-20所需的15個C原子得到中間體22，其中包含5個O原子。隨後，22發生Pd催化烯基炔的環異構化，並經歷後續轉化可以得到conocenolide C、conocenolide E及其衍生物23-25，首次實現了具有孤立五元環結構的倍半萜分子的全合成。▲conocenolide C、conocenolide E及其衍生物23-25的全合成（圖片來源：參考資料[1]）
與此同時，他們還基於醯基自由基環化過程分別構建了五並七（5-7）、五並八（5-8）稠合雙環倍半萜分子26、27，這兩種稠合雙環結構利用其他方法很難構建。▲稠合雙環倍半萜26、27的全合成（圖片來源：參考資料[1]）
受慣性思維的影響，有時我們循規蹈矩，苦思冥想也得不到問題的解決方案，而換一種思路，問題便能迎刃而解。利用Barry M. Trost教授提出的合成萜類分子的新策略能以5-8步反應分別得到五種不同結構的tremulane型倍半萜化合物23-28，不僅實現了傳統仿生合成途徑無法構建的孤立五元環結構，還能縮短反應路線，提高合成效率。作者還將進一步發展不對稱模式的烯基炔環異構化過程，以期將其應用於更多萜類結構分子的合成中。▲Barry M. Trost教授合成tremulane型倍半萜化合物的策略（圖片來源：參考資料[1]）
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Barry M. Trost et al., (2020). Total synthesis of terpenes via palladiumcatalysed cyclization strategy. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-020-0439-y[2] Ke Chen et al., (2009). Total synthesis of eudesmane terpenes by site-selective C–H oxidations. Nature, DOI: 10.1038/nature08043本文來自藥明康德內容微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平臺。如有開設白名單需求，請在「學術經緯」公眾號主頁回復「轉載」獲取轉載須知。其他合作需求，請聯繫wuxi_media@wuxiapptec.com。
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