Science:重大突破!蛋白Neuropilin-1促進新冠病毒進入和感染人體細胞

2020-12-11 生物谷

2020年10月20日訊/

生物谷

BIOON/---新型冠狀病毒SARS-CoV-2導致2019年冠狀病毒病（COVID-19），如今正在全球肆虐。眾所周知，SARS-CoV-2是通過受體ACE2感染宿主細胞的。在一項新的研究中，來自德國神經退行性疾病研究中心、慕尼黑工業大學、哥廷根大學醫學中心和芬蘭赫爾辛基大學等研究機構的研究人員發現神經纖毛蛋白1（neuropilin-1, NRP1）是一種可以促進SARS-CoV-2進入細胞內部的因子。NRP1定位於呼吸道和嗅覺上皮，這可能是一個重要的戰略定位，但卻有助於SARS-CoV-2的感染和傳播。相關研究結果於2020年10月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity」。論文通訊作者為慕尼黑工業大學的Mikael Simons和赫爾辛基大學的Giuseppe Balistreri。

NRP1促進SARS-CoV-2病毒假顆粒進入細胞。圖片來自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd2985。

SARS-CoV-2可影響肺部和腎臟等多個器官，還可引發神經系統症狀，包括暫時性的嗅覺和味覺喪失。因此，COVID-19的症狀譜是相當複雜的。2003年，一種相關的冠狀病毒---SARS-CoV---導致了小得多的疫情爆發，這可能是因為這種病毒感染僅限於下呼吸系統，使得這種病毒的傳播性降低。相反，SARS-CoV-2則還會感染上呼吸系統，包括鼻黏膜，因此會通過主動的病毒脫落（如打噴嚏時）迅速傳播。

進入細胞的開門者

組織趨化性反映了病毒感染不同器官中特定細胞類型的能力。它取決於細胞表面是否有對接點，即所謂的受體。這些受體允許病毒對接並侵入到細胞中。Simons解釋說，「"我們研究的起點是為什麼都使用ACE2作為受體的SARS-CoV和SARS-CoV-2會導致不同的疾病。」

為了理解這些組織趨向性的差異，這些研究人員觀察了SARS-CoV-2的「刺突蛋白」，這是這種病毒進入宿主細胞的關鍵。Simons解釋說，「SARS-CoV-2刺突蛋白與它的較老近親的不同之處在於它插入了一個弗林蛋白酶（furin）切割位點。在許多其他高致病性人類病毒的刺突蛋白中也發現了類似的序列。當我們意識到這個弗林蛋白酶切割位點存在於SARS-CoV-2刺突蛋白中時，我們認為這可能會讓我們找到答案。」當蛋白被弗林蛋白酶裂解時，在它的被切割的一端會暴露出一個特定的胺基酸序列。這樣的可被弗林蛋白酶切割的蛋白底物有一個已知能與細胞表面上的神經纖毛蛋白結合的特徵性模式序列。

利用實驗室培養的細胞、模擬SARS-CoV-2的人工病毒以及天然存在的病毒進行的實驗表明，在ACE2存在的情況下，NRP1能夠促進病毒感染。通過用抗體特異性阻斷NRP1，這種病毒感染可被抑制。Simons解釋說，「如果你把ACE2看作是進入細胞的一扇門，那麼NRP1可能是引導這種病毒進入這扇門的一個因素。ACE2在大多數細胞中的表達水平很低。因此，這種病毒不容易找到進入細胞的門。諸如NRP1之類的其他因素可能是幫助這種病毒進入細胞的必要因素。」

一種進入神經系統的潛在途徑

鑑於嗅覺喪失是COVID-19的症狀之一，而NRP1主要存在於鼻腔的細胞層中，因此這些研究人員們檢查了死亡患者的組織樣本。Simons說，「我們想找出表達NRP1的細胞是否真地被SARS-CoV-2感染，發現情況確實如此。」在小鼠身上進行的其他實驗表明，NRP1能夠將病毒大小的

納米

顆粒從鼻黏膜運輸到中樞神經系統。這些

納米

顆粒經過化學工程設計，可與NRP1結合。相比之下對NRP1沒有親和力的對照顆粒，當這些可結合NRP1的

納米

顆粒被施用到這些小鼠的鼻子上時，它們在幾個小時內就到達了大腦中的神經元和毛細血管。Simons解釋說，「我們可以確定，至少在我們的實驗條件下，NRP1可以促進這些納米顆粒運輸到大腦中，但是對於SARS-CoV-2是否也存在這種情況，我們無法得出任何結論。很有可能在大多數患者中，這一運輸途徑被免疫系統所抑制。」

在未來開發新療法的起點？

Simons說，「SARS-CoV-2需要ACE2受體才能進入細胞，但可能需要NRP1等其他因子來支持它的功能。然而，目前我們只能推測所涉及的分子過程。據我們的推測，NRP1捕捉這種病毒並將它引導至ACE2。還需要開展進一步的研究來闡明這個問題。目前推測阻斷NRP1是否可以成為一種可行的治療方法還為時過早。這必須在未來的研究中加以解決。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Ludovico Cantuti-Castelvetri et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and infectivity. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd2985.

2.Coronavirus: Study finds further door opener into the cell
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-10/d-gc-csf102020.php

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