權威研究報告:氫氣對腦梗死具有治療和預防作用

作為新型生物抗氧化劑，氫氣分子對許多疾病具有治療作用。許多動物實驗研究發現，吸入濃度為1-4%的氫氣對腦缺血。但是氫氣臨床應用需要有對患者的隨機對照試驗，2017年7月來自順天堂大學藤小野Hirohisa Ono 教授在開放雜誌The Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases上發表最新臨床研究結果，首次證明人類腦缺血患者吸入氫氣是安全的，多項臨床指標顯示氫氣對腦缺血具有治療作用。

10年前，55歲的太田成男教授受一家氫水企業贊助，帶來課題組完成了吸入氫氣治療動物腦缺血的研究，首次證明了少量氫氣的疾病治療效果，論文在2007年6月發表在《自然醫學》，啟動了氫氣醫學研究方向。今天，65歲已經光榮退休的太田成男教授繼續戰鬥在氫醫學研究第一線，轉聘順天堂大學，並共同參與完成了這項氫氣吸入治療人類腦缺血的臨床對照試驗。10年磨一劍，但新的醫學臨床研究顯然不是10年就可以完成的，我們雖然看到氫氣作為一種極端安全的治療氣體，在臨床應用中具有非常廣泛的應用前景，但是臨床研究的進展仍然不盡人意。主要受到相關研究人員實力和隊伍規模不夠強大，國家和政府沒有大型投入和重點支持，氫氣學術和健康產業領域都還沒有真正崛起。但我堅信，氫氣作為一種真實有效安全度巨大的新型治療氣體，一定有強大的生命力，任何困難和障礙都無法阻擋氫氣醫學前進的步伐。

這個研究論文的核心內容包括：

1.腦核磁共振成像結果中顯示患者腦組織壞死程度的相對信號強度氫氣治療組明顯好於對照組；

2.判斷患者病情嚴重程度的NIHSS臨床評分明顯好於對照組；

3.物理治療採用Barthel指標也明顯好於對照組。

當然研究規模還不夠大，仍然沒有達到將氫氣作為臨床應用治療腦缺血藥物的標準，但氫氣對腦缺血治療安全有效今天就有了實質性人體證據。

一、前言

（前言是研究論文的引子，主要是告訴讀者，這個研究多麼有必要，研究出來多麼有意義。作者通過前言中對研究背景介紹和目的說明，實現讓讀者有興趣的目的）

作為一種治療性抗氧化劑，吸入氫氣1-4%能顯著改善大鼠腦梗塞損傷，常氧吸入氫氣也能促進大鼠心臟驟停後腦功能的恢復。氫氣醫學效應的研究，有非常多動物實驗研究證據，也有20多個臨床研究證明氫氣對人類臨床疾病的具有治療作用。吸入氫氣對人類急性腦缺血患者和心臟驟停心肺復甦腦損傷都被證明是安全的。因此有必要開展隨機對照臨床研究評估氫氣對腦缺血等疾病的治療價值。

本研究採用隨機對照臨床研究，對氫氣治療的安全性和對輕度至中度急性腦梗死患者有效性進行了探討。研究目的是採用更廣泛的安全檢查和更客觀的臨床評價指標，判斷氫氣治療的安全性和有效性，研究目的還包括加速推進氫氣治療進入臨床實際應用。

二、研究方法

1、研究設計和受試者

本研究招募了50名急性腦梗死患者，25名進行氫氣治療，另外25名為對照組。用這些患者的身份證號碼用於隨機分組。這個研究沒有採用完全盲法，主要是因為一臺安慰劑吸氫機沒有到位。但是數據收集和分析都是採用盲法。護理人員和其他相關人員如參與研究的放射科醫生和物理治療師也都不了解細節。

患者入組標準包括：1）治療時間為6-24小時；2）神經功能異常評分NIHSS為2-6分；3）MRI顯示為小到中片腦損傷。在MRI擴散加權成像的任何一片圖像中，腦損傷的最大直徑為0.5-3.0釐米。腦缺血按照急性卒中治療Org10172試驗進行分類。急性卒中治療Org10172試驗主要依據卒中患者的臨床表現、頭顱CT、MRI、彩超、TCD、MRA等各種影像學及實驗室檢查結果作為依據進行病因學分類。

排除標準：有明顯主要動脈閉塞和多個病灶分散在多個腦動脈灌注區被排除在外。其他排除標準如下:嚴重無法控制的糖尿病，肝腎功能障礙，嚴重心臟病尤其是心房纖顫，嚴重肺部疾病、肺炎、哮喘和胸腔積液(圖1)。任何證據顯示患者腦組織急性出血，病人接受了纖溶酶原激活物治療或者服用抗凝也被排除在外。按照這樣的入組標準，從1176名臨床腦梗死患者中篩選出50名受試者。

選擇受試者的流程圖

為什麼要篩選患者，主要是為了讓研究對象病情統一，避免患者個體差異掩蓋治療效果。設想如果有的人有心肺臟病，有的人心肺完全正常，同樣的腦缺血程度，前者恢復速度可能會比較慢。當然最後在臨床應用時則完全是根據是否存在適應症，因為只要證明有效果，即使有其它疾病如糖尿病患者，只要不是禁忌症，完全可以使用。而且如果某種治療對多種疾病都能產生治療效果，最終獲益更大。

2、治療方法

所有入組患者都在入院第二天(Day 2)開始接受每天物理治療和評估。氫氣治療組吸入3%的氫氣1小時，每天2次，氫氣治療連續7天，採用非再吸式普通面罩吸入氫氣。氫氣是用西島氫氣發生器生成(Numazu,Shizuoka,Japan)（注意這不同於過去日本學者採用配製高壓氣瓶供氣方法）。氫氣濃度使用氣相色譜分析方法。為確定足夠的吸入，吸氫氣近結束前採集靜脈血液，通過氣相色譜分析方法檢測血液中氫氣濃度。氫氣吸入組沒有給患者使用依達拉奉，因為醫生認為氫氣具有神經保護作用和抗氧化劑，和依達拉奉作用類似。但是從第二天開始使用奧澤格瑞ozagrel作為B級藥物，ozagrel是一種選擇性的血栓素A2合成酶抑制劑。

對照組沒有吸入氫氣，但是沒有限制任何藥物治療，包括B級藥物。而且每12小時靜脈注射依達拉奉30 毫克，連續14天。依達拉奉是一種自由基清除劑，具有神經保護作用。Ozagrel每12小時靜脈注射80毫克，連續14天。argatroban阿加曲班首日注射60毫克，然後每1小時注射10毫克連續4天。阿加曲班是一種抗凝劑。所有對照組患者都使用了依達拉奉、19人使用了Ozagrel，6人使用了argatroban。

3、評估指標

評估為研究目的服務，一是研究使用氫氣的安全性，主要是對血壓脈搏體溫等最常規的生理指標進行日常監測。二是研究氫氣治療的效果，就是通過MRI、神經功能評分等進行分析。原文是分成評估、血液檢查和磁共振成像，這都是類似的目的，主要是考慮撰寫的方便進行分類。

常規指標包括血壓、脈搏、體溫、每日飲食量、每天檢測3次或以上血氧飽和度。NIHSS評分每天盲法評分，連續2周。物理治療科每天進行Barthel指數、Brunnstrom分級、Rankin 評分和功能非依賴測定等。血液生化分析分別在住院第1、7和14天採靜脈血液，進行血液生化分析，內容包括肝臟、腎臟、胰腺、心肌酶和電解質水平，盲法血液細胞計數。入院時進行心電圖記錄，住院期間根據需要進行記錄。

磁共振成像檢查。分別在住院當天和住院第3、5、7、10好14天進行大腦MRI掃描。腦梗塞部位用擴散加權成像高密度區標記，異常病變用體積和信號強度進行評估。梗塞體積用在核心梗塞灶周圍利用軟體結合圖像分析軟體(DICOM)用ROI進行人工圈記。然後進行自動計算。嚴重程度根據比較核心梗塞區(B)和對照側對應部位正常腦組織（C）信號強度作為參照計算，也採用DICOM軟體進行自動計算。病理信號密度用B/C比例來表示。

擴散加權成像數據用相對磁共振信號強度進行比較，相對磁共振信號強度用A × B/C來表示，其中A代表梗塞體積，B/C為信號強度比。對所有圖像進行同樣計算，如果有多個梗塞部位，對每個梗塞分別進行計算，數據獲取具有可重複性和可靠性。

4、臨床信息註冊和知情同意

這是臨床研究的規定動作，按照規定必須在開展研究前進行，否則許多臨床雜誌都不接受。

5、統計學分析

統計學是根據數據類型採用相應分析方法，統計學在學術研究中有非常重要地位，一般在敘述研究方法時是必備條目，常排在方法的最後。

三、研究結果

學術論文中，研究結果是最重要的部分，是決定研究新發現到底是什麼，也是決定論文水平的關鍵。比如現在這個研究結果，是證明氫氣對腦缺血治療的安全性，對腦缺血治療的有效證據。所以必須對這部分認真閱讀和仔細體會。

1、患者基本情況

患者是2014年10月1日到2016年1月28日期間住院患者。氫氣治療組平均年齡76歲，對照組73.3歲，其中12名氫氣治療組，9名對照組患者年齡超過80歲；年齡沒有統計學差異（當然不是沒有差異，氫氣治療組年齡偏大，顯然是不利因素）。兩組之間的其他指標都差不多。

點評：隨機實驗組和對照組本身是公平分組，但仍然有出現差異的可能，尤其是樣本數量比較小的時候。這個實驗，對照組平均年齡73.3歲，而氫氣治療組76歲，兩組相差不少。對腦缺血這種疾病來說，相差3歲可能會對預後產生比較大的影響。當然從更多指標上分析，兩組沒有統計學差異。就這個研究來說，你只需要知道，根據這一組資料說明分組比較公平就可以了。

2、實驗室檢查

生命指標每天檢測，連續14天，兩組之間除氧飽和度(P = .03) (Fig 2)在氫氣治療組比對照組高以外，其他指標都沒有發現明顯差異。住院第1、7和14天血液生化檢測也沒有發現差異。這些結果提示，氫氣治療對急性腦梗塞患者是安全的。

除最後一個圖顯示的血氧飽和度外都沒有變化

點評：氫氣的生物安全性早就非常明確，但是具體作為疾病治療工具或藥物，特定患者安全性仍然需要驗證。這裡評價安全是從最基本的生理數據來看，對這個研究來說，雖然短時間小劑量使用氫氣，特殊風險是這種患者本身，平均年齡70歲以上的腦梗死患者，這種健康水平比較差的老年患者，試驗使用一種新的治療方法，應該對確定安全性有更高要求。

吸入氫氣治療後氣相色譜分析方法檢測血液中氫氣濃度為24.5mM，這符合吸入3%氫氣的理論推測，純氫氣（100%）常壓下在水中飽和溶解濃度為800mM，3%則是24mM，吸入1小時血液中也已經達到飽和狀態。注意：氫氣在血液中的溶解度理論上比水中高許多，因為血液中不僅有水，也有許多非極性分子如脂肪、蛋白和其他生物分子，這些分子和氫氣更容易結合，能增加血液對氫氣的溶解度。所以原作者這裡的理論計算方法是不夠準確的。

3、核磁共振成像結果

所有患者腦梗死區域沒有發現腦出血的磁共振信號，用相對信號強度表示梗塞區域的嚴重性，入院第1天個體相差比較大，兩組沒有統計學差異，其中氫氣治療組從28到855，平均為241；對照組則從18到1896，平均272 (Fig 4,A)。治療第7和14天，情況發生了變化，氫氣治療組明顯好於對照組（P=.025和.028）。對數據進行對數轉換後發現兩組差別更明顯(P=.002)(Fig 4,B)。相對信號強度在治療第10天降低為152%，第10天降低到121%，對照組一直保持在219%以上的很高水平。結果顯示，氫氣治療對腦梗塞患者的腦組織損傷恢復有幫助。

這是最重要的研究結果！兩條線的差異度代表氫氣的效果

點評：核磁共振是本研究論文的核心結果，證明氫氣吸入對腦梗死患者腦損傷具有治療作用，也是最客觀最硬的結果，依靠核磁共振能看出氫氣治療能減少腦損傷組織的嚴重程度和損傷範圍。注意本研究中氫氣治療是在一般臨床最佳治療窗口（6小時）以後，理論上認為腦損傷已經不可能逆轉，仍然獲得了治療作用，這難得可貴。當然現在腦缺血領域越來越多的學者認為，腦梗死並不是像過去認為的那樣，失去最佳治療時間就沒有逆轉可能，而是仍然有治療價值。這個研究也和這種新的觀點不謀而合。

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4、神經功能恢復

NIHSS神經功能檢查評分結果顯示，兩組隨著時間都有一定恢復，氫氣治療組恢復更明顯(Fig5)。住院第3到5天，對照組NIHSS評分有少量增加，這提示此時神經功能變差，而同期氫氣治療組評分沒有發現明顯增加。第5天後，兩組NIHSS評分都朝改善方向發展，兩組之間也出現顯著差異。氫氣治療組每天都有顯著改善，第5、14、3、7、9、11天P

藍色是氫氣治療組，數值越小病情越輕

5、物理治療改善情況

物理治療科每天進行Barthel指數、Brunnstrom分級、Rankin 評分和功能非依賴測定等。

Barthel指數（theBarthel index of ADL）是在1965年由美國人Dorother Barthel及Floorence Mahney設計並制訂的，是美國康復治療機構常用的一種ADL評定方法。Barthel指數評定很簡單，可信度、靈敏度較高，是應用較廣、研究最多的一種ADL評定方法。

Brunnstrom偏癱運動功能評定是確定康復治療目標、制定康復治療計劃、評估康復療效不可缺少的理論依據，Brunnstrom按腦損傷偏癱患者上述的疾病發生、發展規律為基礎，把患側上肢、手、下肢功能各分為1～6期，各期都有明確的判斷標準表。

Rankin評分能評定腦卒中患者的完全獨立生活能力。評定獨立生活能力，並且把行走能力作為一個明確的評分標準。共 7 個等級，0 分代表無症狀，分數越高，患者的預後越差，6 分代表死亡。

治療2周內每天都進行物理治療數據評估(Fig 6)，因為有9名患者，其中3名氫氣治療組，6名對照組，沒有每天進行物理治療，所以9人的數據沒有列入。

物理治療期間兩組患者均沒有發現併發症，各種評價指標都有改善，其中氫氣治療組mRS、BRS和FIM的改善更明顯。BI指標兩組也存在統計學差異(P

論文的研究結論是，根據這一小規模臨床研究，氫氣治療對腦缺血患者是安全的，一些研究指標也顯示氫氣治療能促進患者腦損傷的恢復，氫氣對腦缺血有一定治療價值。我認為，這一研究結果表明，氫氣吸入治療對急性腦缺血患者腦組織恢復、神經功能改善和生活質量都有顯著的效果。氫氣治療腦缺血值得開展更大規模臨床研究，也許氫氣治療將會成為未來腦缺血患者的一種常規治療方法。

討論

論文討論是作者根據研究結果進行的理論分析，代表了作者的觀點和想法，往往能體現作者的理論高度和水平，也是值得閱讀的部分。前段時間已經分別就論文背景、研究方法和研究結果分別進行了介紹，為了讓大家對文章有一個整體了解和把握，今天給大家對論文討論部分進行解讀。

開門見山先點題，研究氫氣的意義，就是有可能有應用價值：大量研究說明，氫氣對多種疾病的預防和治療具有潛在價值。使用氫氣的方法很多，如呼吸氫氣、飲用氫水、注射氫水、氫水洗澡、滴眼液等。吸入氫氣可以快速攝取氫氣，更適合於急症患者。注射和飲用氫水也可以，但是急救患者對液體的使用量要求比較高，口服也往往被限制。因此吸入氫氣從安全性和可行性角度考慮是上選。

研究患者大多數超過75歲，包括90歲以上。氫氣吸入治療沒有發現任何明顯的副作用和併發症，而且可以提高血氧飽和度。這些結果提示，氫氣吸入非常安全，可用於包括老年人在內的多數人群。本研究採用隨機分組，分組隨機性比較理想，兩組患者的基礎情況沒有明顯不同。所以在分析最終研究結果時沒有考慮需要調整的因素。

腦梗死組織中會發生多種病理生理過程，例如能量耗竭、細胞膜完整性破壞、炎症反應、興奮毒性、氧化應激、細胞壞死凋亡和血腦屏障破壞造成的組織水腫，最終腦組織會出現不可逆損壞。除了作為抗氧化劑外，氫氣也能調節許多信號分子和許多炎症等相關基因表達。小劑量氫氣如何調節多種信號分子的機制目前並不清楚，最近研究提示，氧化應激可以通過自由基鏈式反應使磷脂產生生物活性分子，可能是影響信號分子和基因表達的重要原因。

氫氣和衣達拉奉都具有中和羥基自由基的作用，有研究報導氫氣對動物腦缺血的治療效果比衣達拉奉更理想。本研究所有對照組患者都接受了衣達拉奉，同時對照組24%的患者接受argatroban治療，76%的對照組患者和100%的氫氣治療組患者還接受了ozagrel治療。argatroban和ozagrel的作用類似，因此判斷氫氣的作用不會受到受用這些藥物的影響。這一研究結果說明，吸入氫氣對人類腦缺血患者比使用衣達拉奉效果更理想。

核磁共振成像結果表明，氫氣治療組比對照組腦梗死區域組織病理損傷更輕，恢復速度更迅速。治療14天，相對損傷指數恢復到接近正常水平，治療第10天仍然有輕微損傷，損傷往往是血腦屏障破壞後炎症性血管源性腦水腫。對照組無論是損傷高峰還是恢復過程組織損傷程度都顯著超過氫氣治療組。結果提示，腦缺血後第5天氫氣治療組就開始恢復。核磁共振結果說明氫氣不僅對腦缺血組織半暗帶有作用，對缺血核心組織也有作用。說明如果能更早開始使用氫氣治療效果會更理想（本研究是6小時後開始治療）。

作為氫氣治療效果的評價指標，NIH中風評分也比對照組出現更明顯好轉。尤其是在治療後3天，氫氣治療組已經顯著好於對照組。患者日常生活活動能力是利用物理治療數據進行評估，結果發現氫氣治療組多種指標好於對照組。

結論：氫氣吸入對急性腦缺血患者是安全有效的治療方法。氫氣吸入可作為急性腦缺血的潛在可行的新型治療方法。

本論文討論只對結果進行了一一分析，沒有進行深入的擴展性討論。這大概是臨床研究的特點，不注重理論，關鍵在於效果。