無論你看到多少只白色天鵝，你都不能確證天鵝一定是白色的。
——Karl Popper
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Takotsubo症候群（TTS）是一種臨床表現與急性心梗相似的病症。在所有表現為明顯急性冠脈症候群症狀的病例中，Takotsubo症候群約佔2%。Takotsubo症候群常與身體/情緒壓力相關，以左心室短暫性局部收縮功能障礙為特徵並在數天/周內恢復。根據定義，Takotsubo症候群與心外膜阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）無關。然而，二者真的毫不相干嗎？一些研究正在提出挑戰。
Takotsubo症候群與冠狀動脈疾病常並存
過往的醫學文獻中已經有一些與冠脈疾病相關的Takotsubo症候群病例或小型註冊研究，而在臨床上也發現許多典型Takotsubo症候群病例表現為阻塞性/非阻塞性冠狀動脈粥樣硬化，但無法證明其與心肌功能障礙相關。最近在EHJ發表的一項大型國際、多中心觀察性註冊研究發現，在1016名Takotsubo症候群患者中，並發冠脈疾病的機率高得驚人——64.2%的入組患者通過血管造影證實伴有冠脈疾病，其中41%為非阻塞性冠脈疾病、23%為阻塞性冠脈疾病（肉眼觀察到的冠脈腔直徑阻塞≥50%）。3例患者TTS伴有急性冠狀動脈閉塞。
圖1 Takotsubo症候群患者冠狀動脈疾病的患病率（A）、住院併發症（B）、短期死亡率（C）
只有約1/3的患者冠脈正常。這讓我們重新考慮心外膜冠脈疾病在Takotsubo症候群病理生理學中的影響。或許，我們應該重新考慮心外膜冠脈疾病在Takotsubo症候群病理生理機制中的作用。值得注意的是，阻塞性CAD的存在與不良預後相關，Takotsubo症候群合併阻塞性CAD患者的死亡率與急性冠脈症候群患者的死亡率相似。
冠狀動脈疾病和Takotsubo症候群之間的複雜關係
乍一看，這些結果只是加強了Takotsubo症候群中「缺血基礎」的理論，實際上它們揭示了不同的臨床情況。Takotsubo症候群和冠脈疾病之間的關係很複雜，它們之間的相互作用可能有兩條不同的途徑：
（1）Takotsubo症候群伴冠脈疾病，這種情況下預先存在的冠脈粥樣硬化可能只是一個獨立因素或作為惡化因素；
（2）在由冠脈阻塞導致急性冠脈症候群的情況下並發Takotsubo症候群。
這兩種疾病可能是同時發生的，更有可能是其中一種誘發了另一種疾病的發生。
主題圖：冠狀動脈疾病和Takotsubo症候群之間複雜的相互作用
在第一種作用途徑（主要途徑）中，常存在穩定的冠脈病變最終導致冠脈生理儲備受損。由於兒茶酚胺對心肌細胞和冠脈血管的直接和間接影響，Takotsubo症候群引起的心輸出量減少伴短暫左心室功能紊亂，可能會損害冠狀動脈灌注，最終導致心肌缺血加重與心肌頓抑。
在第二種作用途徑中（較少發生），Takotsubo發生在急性冠脈症候群的基礎上（或順序相反），潛在機制為身體/情緒壓力/腎上腺素能觸發，引起冠脈痙攣、心肌供氧需求增加、血小板反應性增強，甚至斑塊破裂。
總之，Takotsubo症候群和CAD之間存在複雜的關聯，冠狀動脈微血管功能障礙被認為是導致患者發生急性心肌缺血的觸發因素，TTS不再被認為是心肌病，而是應包括在缺血性心臟病範疇之內。
討論
此前在歐洲、日本進行的研究中，Takotsubo症候群患者合併冠脈疾病的機率在9.6%-19%。如何解釋這些結果的異質性呢？早期的研究採用TIN標準或Mayo Clinic在2008年修訂的診斷標準，而本研究採用的是更為全面的InterTak診斷標準，此標準下允許患者出現與單個冠脈供血區域抑制的局部室壁運動異常。
在臨床中我們常常會陷入定勢思維，我們通常會認為Takotsubo症候群和冠脈粥樣硬化性疾病是相互獨立的存在。但是該研究結果表明，無論是超出單支血管支配區的局部室壁運動功能異常還是缺少罪犯血管的CAD，都不能100%認為是Takotsubo症候群而非急性冠脈症候群。考慮到冠脈疾病和Takotsubo症候群之間的複雜關聯而且常常共存，可能需要更廣泛地使用冠脈造影和功能檢查，因為其他包括磁共振在內的心臟影像學檢查手段可能無法準確地揭示兩者之間的關係。另外，儘管Takotsubo症候群患者絕大多數為女性，但患有冠脈疾病的女性本身通常並未得到充分治療。這種性別差異可能對Takotsubo症候群患者的總體預後產生負面影響。
作者提到，阻塞性冠脈疾病患者中有20％未接受血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療，而出院時未接受他汀類藥物治療的比例為30％。研究結果向我們對Takotsubo症候群的傳統認知提出了挑戰，也為修訂Takotsubo症候群的診斷標準提供了證據。
總的來說，這項研究證實了，Takotsubo症候群與CAD也不應再被認為是不能並存的疾病了。正如Karl Popper所說，當理論被這樣的觀察所證偽時，科學家可以通過修正理論來作出回應，科學家可以通過修正理論，或者否定它轉而支持新的理論來作出回應。這種方法可以總結為:「無論你看到多少只白色天鵝，你都不能確證天鵝一定是白色的。」一隻黑天鵝就能證明它是錯的。我們剛遇見了一隻黑天鵝！
文獻索引：Parodi G, Sanna DG, Saba PS, et al. Understanding the Complex Interplay Between Coronary Artery Disease and Takotsubo Syndrome: Not All Swans Are White. Eur Heart J. 2020; 41（34）: 3268-3270.