這篇綜述2000年發表於Angew.Chem.Int.ED，由K. C. Nicolaou教授及其弟子D. Vourloumis、N. Winssinger以及Phil S. Baran撰寫，長達78頁，回顧了整個天然產物全合成的發展史，並為新時期的天然產物全合成做出了展望，是有機合成化學人士必讀的一篇綜述。化學科訊翻譯後整理出此文，以饗讀者。文獻來源：Angew.Chem.Int.ED 2000,39,44-122
作者：K.C.Nicolaou，Phil S. Baran等
有機合成從1828年尿素的合成開始。尿素的合成具有劃時代的意義，它打破了以往認為有機物是因為「原生命力」而產生的觀點，打開了一個全新的天地。從此人們開始人工合成大量的有機化合物。
十九世紀的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青。尿素的意義已經介紹。而這兩個染料開創了德國一個神話般的染料工業時代。葡萄糖的全合成由糖化學之父費歇爾完成，它的意義不僅僅在於產物的複雜性，而且在於其含氧的單環結構以及其五個手性中心，其中四個可控制。眾所周知，旋光異構在有機化學中很重要。因為在糖類化學的傑出貢獻，費歇爾獲得第二個諾貝爾化學獎。
二戰前的全合成介紹：文獻提到，除了少數例子，十九世紀的全合成多半較簡單，而且主要集中在芳香族化合物上，合成僅僅是進行了一些官能團化而已。二戰前的全合成開始涉及了一些很複雜的化合物和合成路線設計。a-萜品醇，樟腦，託品酮，血紅素，維生素B6，馬萘雌酮（一種性激素）。
值得一提的是託品酮的合成。基礎有機裡邊介紹曼尼許反應的時候應該提到過這個物質，它的全合成是相當漂亮的，雖然反應分為多個步驟，粗略的看卻可以認為是一步，高產率，原料簡單（甲胺，丁二醛，酮二酸）。而且多個片斷一個反應連接起來的合成思想影響深遠。如果一個化合物合成的時候，分為三段，每段七步，做起來絕對比慢慢接上來，共十五步輕鬆，所以後來很多化合物的全合成都採取了分段然後對接的方法。總之，這個反應充分體現了化學的科學和藝術。
託品酮（tropinone）的逆合成分析和全合成(Robinson, 1917）血紅素由H.Fischer完成。當時還沒有NMR,MR,XRD等測試技術，該化合物的合成非常漂亮的分為四個含吡咯環的片斷，然後兩兩對接，利用了吡咯環2位的親核性。最酷的就是在琥珀酸中加熱到180－190度，成環，一步形成兩個碳碳鍵，還有羰基還原為羥基然後消除得到雙鍵。
雌性激素馬萘雌酮的合成的意義在於它用的都是些很顯而易見的反應，諸如酯縮合啊，還原等等。基本沒有用很特別的試劑，基本沒有本科有機書上沒提到的反應。它是第一個人工合成的甾體激素。更多細節參閱本文獻。
下邊的介紹開始進入Woodward和Corey時代了。作者高度評價了馬萘雌酮的合成，認為他是Woodward和Corey時代以前一個極其漂亮的工作。E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世紀最偉大的兩個有機化學家。複雜化合物的合成絕對不是輕鬆的活，官能團的保護，活化，區域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重複文獻都能搞得人焦頭爛額，呵呵。
R.B.Woodward的代表性工作 (1944到1981)
E.J.Corey的代表性工作(1961到1999)
全合成是有機化學整個學科的精華所在，一切的工作都是為了製造對人類有用的，天然無法大量提供的化合物。E.J.Corey的重要貢獻是合成子分析，新合成反應，以及合成重要的天然產物。
番木鱉鹼(strychnine)，一種有名的劇毒物質，By Woodward，J.Am.Chem.Soc 1954,76,4749-4751 和Tetrahedron 1963,19,247-288。
番木鱉鹼(strychnine)的逆合成分析
在Woodward合成它以前，有一位化學家說，因為其龐大的分子結構它是目前最複雜的物質。Woodward的成功打開了有機合成的一個新時代。後來還有工作者對他的工作有一些改進。合成路線因為BBS這個媒體的關係，難以精確描述。路線：苯肼和3,4-二甲氧基苯甲醛用PPA關環，得到吲哚衍生物，曼尼許反應合成胺，接下來的四步因為雜環化學學得不好沒看懂.//blush。然後是保護其它集團後斷裂苯環得到羧酸，和吲哚環上的氮成醯胺，異構化後換個保護基，迪克曼縮合。這就得到了五個環的骨架了。然後幾步是官能團轉換，手性翻轉，氧化，得到a-羰基醛，和環外的氮縮合，剩下的就是善後工作了。唉，不詳細描述合成路線了，寫的人和看的人一樣累。
番木鱉鹼(strychnine)的全合成(Woodward et al.,1954).青黴素(Penicillin)大家知道其意義吧。從1928年發現它開始到後來在白衣天使的手中發揮其作用，它拯救了成千上萬人的生命，應該是第一個抗生素。B-內醯胺的四員環結構到現在為止也是一個重要的抗生素結構。完成者：Sheehan and Henery-Logan ,J.Am.Chem.Soc 1957,79,1262-1263, J.Am.Chem.Soc 1959,81,3089-3094。
青黴素的逆合成分析和全合成(Sheehan et al., 1957).利血平(reserpine)，能夠對高血壓，緊張和精神失調起作用。該物質有6個環，其中三個芳環，三個脂環。Woodward合成了它(JACS 1956,78,2023-2055;同期2657，TETRAHEDRON 1958,2,1-57）。其可圈可點之處就是用D-A反應然後斷開雙鍵得到了一個多官能團化而且具有立體選擇性的六員環（六個碳上有五個官能團）。雖然Woodward沒有提到在後來被E.J.Corey發展的合成子分析，他肯定在頭腦中進行了詳細的計劃。該化合物的合成被認為無論觀點還是付諸實踐都極其漂亮。
利血平(reserpine)的逆合成分析
葉綠素a（chlorophyll a），比血紅素更複雜的一個分子結構，由Woodward完成。(JACS，1960, 82,3800-3802)。這個工作的完成比血紅素更為了不起，它涉及到了更多的手性中心以及一個額外的五員環。給了他信心和足夠的經驗搞定VB12(後邊再描述）。
葉綠素a的全合成
VB12和海葵毒素(palytoxin)的分子結構都是令人眼花繚亂的。先數一下海葵毒素的手性中心。果然是64個手性碳，老多的雙鍵和羥基，足夠人暈菜的。幸好合成過程中這些羥基都是用三甲基矽氧基統一保護統一清除的，否則累死人了。
VB12結構
VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有與全合成有關的可以去看看這篇文獻作者的大作 《Classics in total synthesis》，應該會詳細介紹這些化合物的合成的。相關文獻：Pure Appl Chem,1968,17,519-547；Pure Appl Chem,1971,25,283-304；Pure Appl Chem,1973,33,145-177；Science 1977,196,1410-1420等。其它文章通過相關引用去查吧。VB12的合成被視為有機合成的一塊裡程碑，事實上這個東西的合成也是暴強的。其貢獻在於，新的成鍵方法和策略，獨創的對於極其困難的合成問題的解決方法，對其生物合成方法的考慮和推測，以及Woodward和Hoffman定律。VB12合成中最值得稱道的是，其中一步引入了光致咕啉環的環化，直線結構以金屬為模板形成了環。模板合成是一個非常重要的概念，通過不同的模板有時候可以合成出環的規格不同的化合物。有點象現在流行的超分子，自組裝等等了，呵呵。合成路線沒法寫了，很多反應沒見過，找機會慢慢學這些反應其中不少是以作者名字命名的，在這個工作中新創的反應。
海葵毒素給一篇文獻吧，JACS 1994，116，11205-11206；JACS 1989，111,7525-7533；JACS 1989 111,7525-7530。據說海葵毒素的毒性大約可以排名前十。無論其結構測定還是全合成都是極大的挑戰，因為它有64個手性中心，一百多個碳，幾十個官能團。合成並非從基本原料開始，就是說不是我們出題老師經常給的4個碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經帶有了。思想仍然是先合成片斷，然後用恰當的方法對接----這麼多碳和手性中心的玩意誰敢慢慢接上來。很多碳碳鍵都是用wittig反應然後氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應。
海葵毒素結構
1959年31歲的Corey在Illionis大學得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和R.B.Woodward一樣的全合成大師。並且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個領域的廣闊宇宙。他對於全合成的創新是，逆合成分析和新合成方法。從那時候到他獲得1990年諾貝爾獎，他合成了上百種化合物。和同時代的其他化學家一起，到1990年人們已經徵服了一些結構：前列腺素，多醚，生物鹼，B-內醯胺（重要的抗生素），大環內酯（另外一種重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。
前面提到過E.J.Corey的一大貢獻是逆合成分析。長葉松萜烯(longifolene)的全合成發表於1961年，是E.J.Corey的使用這一新的方法的處女作。該物質是個多環化合物，在雙環[2,2,1]庚烷骨架上的兩個非橋頭碳原子又連了一個環。合成是從萘骨架開始的。保護羰基後wittig反應，OsO4氧化,pinacol片吶醇重排後就得到了擴環產物，及生成了那個雙環[2,2,1]庚烷骨架外的七員環。形成骨架的一步是分子內麥可加成。骨架形成後官能團修飾就不描述了。我就怎麼都沒想到用麥可加成去再搭一個環出來...弱死了。
前列腺素（PG）的功能可不像它的名字，它的命名來源於其發現地，功能倒不是完全和性掛鈎。它在醫學上的作用很大，嗯，具體的學醫的解釋吧。作者誇耀了EJ在逆合成分析方面的英名神武，以及讚揚了用D-A反應（經典啊！）來構造一個雙環化合物作為前列腺素合成中間體的方法。EJ開始的方法涉及了不對稱合成，不對稱合成的發展有他不小的貢獻，並且在二十世紀九十年代達到頂點。不對稱合成，俺們老闆幹得不錯.開始EJ的前列腺素合成是非立體控制的，得到消旋體。後來開始用手性輔助試劑進行不對稱合成（以後再介紹不對稱合成的知識，還是不對稱催化可能好玩點）。後來的幾十年，天然產物合成中多半用輔助試劑進行立體控制。這裡是用這一方法得到光學純的雙環[2,2,1]庚烷骨架，再把得到的酮用過氧酸氧化掉，水解，進行幾次官能團變換，用wittig反應延長碳鏈。
前列腺素 PGF 2a
大環內酯的人工合成似乎是一個難以達到的目標，連Woodward都在1956年說，因為它過多的手性中心。除了關於立體化學的困難外，還有如何形成一個大環的問題。基礎有機裡應該提到，五、六員環的構造是相對來說很容易的，而大環就困難了。經常要用稀溶液來讓分子內反應可能性遠大於分子間反應。erythromycin B（查不到中文名字，faint）的糖苷衍生物，erythrolide,EJ合成的時候再次顯示了以環為模板的手性控制的威力。他以一個全取代的環己烷骨架作為中間體，經過幾步後用過氧酸氧化得到了酯，在開環，進行下面的轉換。從三甲基苯酚開始，破壞掉苯環的共扼結構，使其對位成為一個季碳，然後經過幾次轉換成為一個雙環內酯(沒看出其手性怎麼控制的....不看原始文獻恐怕不行)，然後是幾次鬼斧神工的官能團變換，巧妙的獲得了一個6取代的環己烷結構，擁有5個手性中心。保護羥基後用過硫二吡啶/三苯基膦活化羧基，接上一段兒，得到酮。再打開七員環（六員的被過氧酸處理以後當然七員了），構造了一個開鏈化合物，然後用羧基活化試劑給換個地方成環。很奧妙的，一個10個手性中心的14員環就這麼搞出來了。看了暗暗的佩服啊。
erythromycin B的結構
如果有機會一定要看看E.J.Corey的全合成原始文獻，今天看了他的五個全合成例子，才了解什麼叫做科學和藝術的混合。漂亮，簡單的解決複雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實力。如同當年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龍記》結尾的一句「只因為我那時候還不明白」藏著多少傷心的故事。
銀杏毒素B，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個很讓人頭暈的傢伙。特點在於看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團化，還有自然界很少出現的叔丁基，11個手性中心，其中兩個是季碳，六個五員環。這個傢伙上非手性碳沒幾個，才8個而已，其中4個被叔丁基佔了。骨架小而奇特，官能團和手性中心太多，無疑是有機合成的天敵。Corey在1988年解決了其全合成。路線從環戊酮的和保護一個醛基的乙二醛的縮合開始，經過幾步得到一個螺環化合物（其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機試劑）。雙環化合物用草醯氯關環，構造了一個三環化合物。然後是一個[2+2]烯和酮的環加成得到第四個環，過氧酸氧化羰基。幾次官能團變換以後用特殊試劑(一個環氧化物，但是骨架上有個氮，沒見過這種玩意）形成第五個環，該環其實就是用氧搭了個橋。最後一個環是用過氧酸氧化雙鍵得到的環氧化物開環生成。
銀杏毒素B的結構
ecteinascidin 743，從海洋生物中提取的一個物質，有著很奇特的分子結構，8個環，包括一個10員雜環，7個手性中心。據說它有抗癌活性，不過抗癌活性的物質發現的也不止一個了，癌症現在也還沒有完全解決，哈哈。Corey看上它是因為其古怪的結構.生物活性和在自然界的稀少。在它的合成中Corey受到了生物化學的啟發。其實模仿生物合成化合物的機理是一種很重要的方法，通常會帶來一些使用溫和試劑和溫和條件，還能高收率不幹擾其它官能團的方法。我前不久用了一個反應，是從生物合成脂肪酸中得到靈感誕生的，可以在50度用很溫和的試劑延長兩個碳鏈得到B-酮酸酯，很多官能團不影響。曼尼許反應就是一種仿生合成方法。描述這個的合成路線似乎吃力不討好，不幹了。
aspidophytine，從發現開始25年都沒有人解決它的合成。其最大作用是專殺小強等害蟲。在阿芝泰克時代（墨西哥被西班牙佔領以前的土著人）就開始使用。結構直到1973年才敲定。E.J和其合作者如行雲流水般的完成了它的立體選擇性全合成。原料簡單，是個環戊烯酮衍生物，幾步反應後開環得到一個有季碳的開鏈二醛。然後和吲哚衍生物反應，一步就做了三個環出來！這時候骨架已定。同樣漂亮的一步就是羧酸和烯胺得到內酯。合成路線步驟少，漂亮，一個有六個環，四個手性中心的複雜雜環化合物竟然可以如此簡單的合成，和當年託品酮合成有異曲同工之秒，絕對是天才神來之筆E.J的才氣可見一斑。建議看看原文，令人驚嘆的路線。
aspidophytine的結構
這篇文獻畢竟不是Corey專版，講的Corey的工作不算太多，不過也足夠看出他的天分了，那些東西看上去通常都是無法下手的這周到此為止吧，還有實驗呢，焦頭爛額的。有一些看上去像條蜈蚣的分子挺有趣的，十幾個環並起來形成一長條，側鏈的基團就是蜈蚣的腳下周計劃講講一些結構奇特的分子，比如立方烷什麼的。我想科學不一定是完全追求實用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有價值。K.C的工作的確不如E.J.Corey漂亮，看他的步驟總是比人家多。鑑於個人水平，還沒辦法更深入的體會他們的差別。
實在是對不起，水平有限加上BBS功能的限制，這個全合成的精妙之處無法傳達給大家。不過我還是建議學有機的多看幾個全合成案例，如果視線局限在自己研究的一小片領域是不好的。當然不等於你要去做全合成。記得慕容家族的號稱全部精通，其實不過一高檔菜鳥而已，好用的還是自己本門的，練到精純的功夫。當然單純到只知道自己一派的武功，初入江湖就可能完蛋。
全合成的一個重大難度在於突然死亡，走了很多步，一步不通就完蛋。而極其深厚的有機合成基礎是必需的，像我這樣連看都無法完全看懂的就不要說做了。在基礎恰當的情況下，有一種「靈氣」的存在工作會漂亮得多，這應該就是E.J和K.C的差別，同樣那麼多年的老油條，知識積累和經驗不會差的太遠的。還是算了吧，天才的那1%的靈感最重要，但也是最難得的。前邊介紹了幾個最有紀念意義的全合成，下面介紹幾個分子結構幾乎是最複雜的吧。這些分子恐怕連結構測定都不是輕鬆的事情。
籃烷，就是一個看上去骨架像一個小菜籃子的傢伙，其衍生物合成的關鍵步驟是光環化或者D-A反應等協同反應。我們可以猜想立方烷啊什麼的可能也是這麼幹的。作者在合成籃烷骨架的時候先做了一個長鏈的多烯，然後讓它們協同反應關環。協同反應在全合成中很重要，因為它們有比較好的立體選擇性。記得E.J就愛用D-A反應構造中間體。
兩性黴素B,一個大環內酯型抗生素，大約環上有40個原子，官能團和手性中心比前邊E.J合成的一個大環內酯密度小，但是40個原子的環也是一個大麻煩。其合成過程中分為6段，然後挨個接起來。其中有好幾段是天然產物轉化來的哦，好像是木糖。全合成中用用天然產物，特別是已知而且易於得到的糖啊，胺基酸啊，真是超級省事——至少用糖不必去過多考慮手性控制吧？不過工作沒E.J漂亮，這個是K.C.Nicolaou做的，步驟暴多，從木糖轉化到某中間體就用了10步。
兩性黴素的結構
brevetoxin B，不知道中文該翻譯成什麼，是紅潮（因為營養等等因素造成的海洋浮遊生物異常）現象中水裡的有毒物質，11個環連結成一串兒，23個手性中心，結構相當有趣。所有環都是trans的，每個環都有氧原子。為了解決這個問題所做的功夫導致了一些新的方法的誕生，這些方法可以構造多環醚類，而且可以在全局角度看這類物質合成的問題。仍然是從天然產物甘露糖開始，構造了一個三環片斷。然後從核糖衍生物開始，經過極其繁瑣的步驟得到另外一個7環片斷，對接。天然產物的特點是羥基通常是非常重要的官能團，能產生羥基的反應很重要，當然原料就帶有多個羥基就更受歡迎了，所以糖類會成為可能的起始原料。
多肽合成中提到過固載這個概念。這裡有幾個案例也是用了樹脂固載的。可能其方便之處在於避免了過多的中間體純化，雜質衝掉就得啦。不過中間體得鑑定恐怕也就不好做了，而且最後的提純工作保證頭疼死。不可能保證固載上去的原料全部轉化吧？於是從樹脂上衝洗下來後，就是一堆一堆的雜質，用HPLC慢慢分吧...步驟太長的，用的反應不是特別熟的恐怕不能用這個策略。還有幾個極其複雜的分子，比如變態的萬古黴素什麼的不講了。想更多了解，推薦看E.J.Corey的《logic in chemical synthesis》和K.C的《classic in total synthesis》。
《輝瑞總結的400多個藥物合成路線匯總》
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