腸道菌群的又一功能:調控交感神經的活動

2020-12-17 BioArt生物藝術

撰文 | 陳文強(哈佛醫學院博士後)

責編 | 兮

腸道菌調控宿主機體功能的研究一直是近年來的研究熱點。最近這幾個月來的主要進展包括，連續多篇Nature文章報導的腸道菌膽汁酸代謝物調控宿主免疫功能【1-3】，以及報導腸道菌代謝產物影響他汀類藥物療效【4】（詳見BioArt報導：特別關注Nature | 他汀類藥物治療或可阻止腸道菌群失調）或增加心血管事件風險【5】。此外，越來越多的證據表明，腸道和大腦存在著緊密聯繫，這也促生了一門新興研究領域——腦腸軸。腸道菌調控神經系統功能的主要研究進展包括，腸道菌代謝物在小鼠自閉症模型【6】或恐懼記憶消退【7】中扮演重要角色，此外，腸道菌還可生成神經遞質來調控宿主線蟲的行為【8】。這些研究均揭示，腸道和大腦的聯繫具有重要生理意義。

腸道和大腦的聯繫不僅能調節小腸組織的局部活動，還能監測腸道微生物及膳食含量的變化【9】。然而，到底哪種信息可以將腸道微生物的狀況遞送給中樞神經系統，進而調節腸道生理，一直以來是一個未解的科學問題。外周神經系統中，自主神經系統(也稱植物神經系統) 由交感神經系統、副交感神經系統組成 (亦有教科書將腸神經系統歸為自主神經系統)。自主神經系統可支配平滑肌和多個腺體，從而調控內臟功能。對於消化系統而言，腸神經系統 (enteric nervous system) 是主要的內在神經系統 (intrinsic nervous system) ，被譽為機體的「第二個大腦」【10】。

外周組織相關神經元主要根據胞體的位置進行劃分，可分為內源性 (intrinsic) 及外源性(extrinsic) 組織相關神經元，前者的胞體在組織內，而後者的胞體在組織外。外源性腸相關神經元 (extrinsic enteric-associated neurons, eEANs) 包括感覺傳入及自主傳入兩部分，可同時感受多處小腸狀況，並將信息傳遞給組織，與內源性腸相關神經元 (intrinsic EANs, iEANs) 共同調節腸道功能。這一生理過程是如何受到中樞神經系統精準調控的呢？

為回答這一問題，2020年7月8日，來自美國洛克菲勒大學Daniel Mucida實驗室的研究人員在Nature雜誌在線發表題為Microbiota modulates sympathetic neurons via a gut-brain circuit的研究論文，通過使用揭示中樞和外周聯繫的神經環路研究技術，揭示了外源性腸相關神經元在識別腸道菌及其代謝物的作用。

首先，為鑑定eEANs神經元的胞體所在，研究人員使用逆行示蹤工具CTB注射於小腸不同節段，並分離上遊感覺結節神經節、背根神經節 (DRG) 及腹腔上腸繫膜神經節 (CG-SMG) 的細胞(圖1a)。隨後通過使用翻譯核糖體親和純化技術比較SPF及無菌小鼠的結節神經節的轉錄組，研究人員鑑定出了無菌小鼠相關的富集基因及通路，並發現無菌小鼠的CG-SMG神經元具有高水平的活動性。這一結果提示腸道菌的缺失能導致腸-外源性交感神經活動的顯著增加(圖1 i-j)。

圖1. CTB逆行示蹤鑑定出投射至小腸的腸交感神經元

那麼，哪一類特定的腸道菌能介導CG-SMG神經元活動性的抑制呢？為回答這一問題，研究人員使用特定的腸道菌操控策略，將SPF小鼠的糞便轉移給無菌小鼠，發現CG-SMG神經元活動性水平可恢復正常，而使用廣譜抗生素耗竭腸道微生物能增加CG-SMG神經元活動性，這些結果均提示腸道菌能調控腸外源性交感神經元活動性(原文圖2)。而這些被腸道菌激活的腸外源性交感神經元是否直接投射到小腸呢？研究人員在FosGFP小鼠上使用逆行示蹤，並結合廣譜抗生素來激活神經元活動性，發現投射交感神經元與cFos具有較大程度的共定位，提示抑制腸道菌可激活投射到小腸的交感節神經元。隨後，研究人員也鑑定了短鏈脂肪酸 (SCFAs) 及其他腸道相關的代謝物、激素因子作為腸交感神經激活調控因子的機制 (詳見原文補充數據圖3-4) 。

既然鑑定出了CG-SMG交感神經元的活動性能被腸道菌耗竭所激活，那麼上遊存在哪些特定神經元調控交感活動性呢？使用跨多級突觸的偽狂犬病毒 (PRV) 逆行示蹤工具，研究人員鑑定出了多個投射到小腸的腦幹核團(圖2)，並推測GABA能抑制性神經元及穀氨酸能興奮性神經元可能主要參與腸交感神經元的調控。結合PRV示蹤與特定神經元螢光標記的轉基因小鼠，研究人員鑑定出巨細胞神經元大部分為GABA能投射，而外側巨細胞旁核 (LPGi) 及腹外側延髓頭端 (RVLM) 神經元為穀氨酸能投射。鑑定出這些腦幹核團投射的性質是後續功能操控實驗的重要基礎。

圖2. 偽狂犬病毒逆行示蹤技術鑑定出投射至小腸的腦幹核團

腸交感神經的支配對於控制腸道血流流速、腸蠕動性及上皮細胞分泌具有重要意義【11】。為研究上遊腦幹核團調控腸交感神經元的功能，研究人員使用FosTRAP小鼠結合偽狂犬病毒工具來標記抗生素耗竭後被激活的神經元，確定了LPGi及RVLM腦幹核團可以被腸道菌耗竭所激活。使用化學遺傳技術 (DREADDs) 操控腦幹核團的這些神經元可直接調控腸交感神經活動性，表現在激活這類神經元可減緩腸運輸及糞便排出。這一實驗證明LPGi及RVLM腦幹核團的穀氨酸能神經元可驅動腸交感神經活動性，並減緩腸運輸。研究人員還鑑定出了其他腦幹區域，主要包括背測迷走神經複合體 (DMV、NTS、後級區等)。

最後，研究人員通過抑制結節神經節和背根神經節活動性來操控腸道傳入神經元的投射，發現背根神經節的感覺傳入神經元不是腸道菌耗竭所主要激活的神經元。對結節神經節的轉錄組分析表明編碼Nav1.5通道的基因Scn5a在結節神經節的神經元中富集，這也被後續其他實驗所佐證。因此，研究人員通過化學遺傳技術、示蹤技術、損毀技術及轉錄組分析共同證明了存在特定的迷走傳入神經元來驅動腸交感神經活動性。有意思的是，在腦幹核團LPGi及RVLM注射偽狂犬病毒，研究人員意外發現了這些腦區接受來自結節神經節的投射，證明了「腸–腦–腸」環路的存在 ：腸道微生物及其代謝物可調控腸交感神經元的激活，而特定腦幹感覺核團可整合腸道特定刺激。

圖3. 使用多級示蹤技術鑑定出了「腸–腦–腸」環路的存在

綜上所述，本文通過一些列功能、環路及基因表達研究，證明了外源性腸相關神經元在識別腸道菌及其代謝物的作用，其中，腸道菌組成的改變足以激活腸投射神經元(圖4)。此外，交感神經系統所釋放的信號也可影響基因轉錄水平的改變。未來進一步的研究需要闡明CG-SMG神經節對其他靶器官如脾臟、胰腺及肝臟等的調控機制。

圖4. 存在感受腸道菌的環路，可控制投射至腸道的交感神經活動性

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