− 修美樂®（阿達木單抗注射液）已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於治療多關節型幼年特發性關節炎（pJIA），成為首個在中國大陸獲批的治療該疾病的生物製劑。
− 幼年特發性關節炎（JIA）是一組16歲以下兒童多發的、具有複雜遺傳傾向的自身免疫疾病，也是最常見的、高致殘率的兒童風溼性疾病。目前，傳統的治療藥物只能緩解pJIA症狀，無法控制疾病的進展，亟需創新的治療方法和生物靶向藥物，降低復發率和致殘率，提高患兒生活質量[1]、[2]、[3]。
− 多關節型幼年特發性關節炎(pJIA)是修美樂®繼類風溼關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病之後，在華獲批的第四個適應症。此後，修美樂®將在風溼免疫、皮膚領域和兒科領域為患者服務，滿足更多的治療需求。
上海2019年12月20日 /美通社/ -- 近日，全球排名前10的生物製藥公司艾伯維（AbbVie）宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准修美樂®（阿達木單抗注射液）用於治療多關節型幼年特發性關節炎（pJIA）。這是修美樂®在華獲批的第四個適應症，也標誌著修美樂®在中國繼風溼免疫、皮膚之後又進入了一全新的治療領域 -- 兒科領域。修美樂®是目前中國首個獲批可以用於治療多關節型幼年特發性關節炎的全人源（TNFi）單克隆抗體。
此項適應症獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）減免中國臨床試驗的批准，其獲批是基於多項評估修美樂®治療pJIA有效性和安全性的關鍵性研究。[4]、 [5] 、[6]
「幼年特發性關節炎是兒童時期最常見的風溼性疾病，常常會從兒童期持續到成年時期，病程長，易復發，致殘率高。患兒因為關節僵硬和腫脹，日常生活受限，無法正常跑、跳或與同齡人玩耍。除關節炎症和畸形外，常有皮疹、葡萄膜炎、肝脾及淋巴結腫大、胸膜炎、心包炎和間質性肺炎等全身症狀和內臟損害。目前，傳統的化學藥物只能緩解pJIA症狀，副作用較大，不能控制全部患者的疾病進展，亟需創新的治療方法和生物靶向藥物。」首都醫科大學附屬北京兒童醫院風溼免疫科主任李彩鳳教授表示，「修美樂®（阿達木單抗注射液）的獲批為中國患兒以及他們的家庭提供了一種很好的治療選擇。修美樂®採用皮下注射，每兩周一次，多項全球臨床研究[4]、[5]、[6]、[7]顯示，修美樂®作為全人源單克隆抗體，能在2周內起效且療效穩定，安全性好、注射反應和副反應發生率低，對於兒童患者來說有著很好的耐受性。作為目前中國大陸獲批治療pJIA的唯一一種生物製劑，我們期待修美樂® 能幫助pJIA患兒控制疾病進展，找回兒童青少年時期的快樂時光。 」
艾伯維中國總經理歐思朗表示：「在中國，pJIA患者及其家庭的治療需求尚未得到滿足。修美樂®pJIA適應症的獲批能為他們帶來全新的治療選擇。目前，修美樂®在全球獲得批准的免疫介導疾病相關的適應症達到17個，讓超百萬患者獲益。在當前中國新藥審評審批提速等政策落地、國家醫保目錄調整機制不斷推進的大環境下，我們也期待修美樂®能在更多疾病領域服務於更多的中國患者。」
作為兒童用藥且具有明顯臨床優勢，此次修美樂®（阿達木單抗注射液）pJIA適應症的申請獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）減免中國註冊臨床試驗及優先審評審批資格[8]。
2008年，修美樂®在美國獲批用於4歲及以上pJIA患者的治療；2014年，該適應症的年齡範圍獲批擴大至2歲及以上pJIA患者，並授予其治療2-17歲pJIA的孤兒藥地位（Orphan Drug Designation）。在歐盟，修美樂®於2008年獲批用於13歲-17歲pJIA患者的治療，於2011年獲批其用於pJIA適應症的年齡範圍擴大至4-17歲，並於2013年批准其pJIA適應症的年齡範圍進一步擴大至2-17歲。
修美樂®用於治療多關節型幼年特發性關節炎的關鍵臨床研究
阿達木單抗聯合或不聯合甲氨蝶呤治療幼年類風溼關節炎[4]
這是一項16周開放標籤導入期、32周雙盲停藥期和開放標籤擴展期的隨機、雙盲、分層、安慰劑對照、多中心、給藥-撤藥研究。
先前曾接受非甾體類抗炎藥治療的活動性類風溼關節炎的4至17歲幼年患者根據甲氨蝶呤的使用情況進行分層，按體表面積24mg/m2給予阿達木單抗（最大劑量為40 mg），每隔一周皮下注射，持續16周。在第16周，我們將達到美國風溼病學會兒科標準（ACR Pedi 30）30%緩解的患者，每隔一周以雙盲方式接受阿達木單抗或安慰劑，最多至32周。
74%未接受甲氨蝶呤治療的患者（86例中的64例）和94%接受甲氨蝶呤治療的患者（85例中的80例）在16周時達到ACR- Pedi 30緩解標準，符合接受雙盲治療的條件。在未接受甲氨蝶呤治療的患者中，43%接受阿達木單抗治療的患者和71%接受安慰劑治療的患者出現疾病發作（主要結果）（P=0.03）。在接受甲氨蝶呤治療的患者中，37%接受阿達木單抗治療的患者和65%接受安慰劑治療的患者出現疾病發作（P=0.02）。48周時，對於接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達木單抗達到ACR-Pedi 30、50、70或90緩解的百分比明顯高於接受安慰劑治療的患者；對於未接受甲氨蝶呤治療的患者，接受阿達木單抗治療的患者與接受安慰劑治療的患者之間的差異不顯著。治療104周後，緩解率保持不變。研究期間，沒有關於死亡、惡性腫瘤、機會性感染、結核病、脫髓鞘疾病或狼瘡樣症候群的報告。
阿達木單抗治療2-4歲兒童多關節型幼年特發性關節炎的安全性、有效性和藥代動力學[5]
本研究的目的是評估阿達木單抗治療2-4歲或4歲以上體重<15kg的中重度活動性多關節型幼年特發性關節炎（pJIA）的安全性，還對阿達木單抗的臨床療效和藥代動力學進行評價。這是一項國際性、多中心、開放標籤、3b期研究，32例活動性JIA患者入組。這些患者採用阿達木單抗24 mg/m2（最大劑量＝20mg/劑）每隔一周一次，持續達120周，聯合或不聯合甲氨蝶呤。針對已完成的訪視總結不良事件（AE）。療效終點包括美國風溼病學會兒科標準（PedACR）30/50/70/90緩解和JIA核心變量。在一個患者子集中測定了阿達木單抗血清谷濃度。在這些患者中，88%是女性。基線平均年齡、體重和JIA持續時間分別為3歲、13kg和12個月；39%的患者C反應蛋白升高。AE發生率包括任何AE（29/32，91%）、嚴重AE（5/32，16%）、感染性AE（25/32，78%）和嚴重感染（3/32，9%）。無死亡、惡性腫瘤，或機會性感染的報告。生長未受到不利影響。96周時，92%的患者達到了PedACR30，77%達到了PedACR70。觀察到JIA核心變量改善。第12周和第24周的平均穩態血清阿達木單抗谷濃度為7-8μg /mL。2~4歲或>=4歲體重<15kg的JIA患者對阿達木單抗耐受良好。阿達木單抗的療效和藥代動力學與年齡較大的JIA患者相似。
總結而言：
在這個非常年輕的人群中，阿達木單抗聯合或不聯合氨甲喋呤治療安全、耐受性良好，其結果與用阿達木單抗治療的年齡較大的JIA患者相似。 阿達木單抗治療96周後，核心JIA疾病活性參數持續改善，療效顯著。 這些新的數據代表了在這個非常年輕的JIA人群（醫療需求巨大且未得到滿足）關於阿達木單抗治療的首個系統臨床研究結果。阿達木單抗在日本幼年特發性關節炎兒科患者中的療效、藥代動力學和安全性[6]
本研究旨在評價阿達木單抗治療日本多關節型幼年特發性關節炎（pJIA）的療效、藥代動力學和安全性。這項單組、開放標籤、多中心的阿達木單抗研究納入了4-17歲的患者。體重<30kg的患者每隔一周（eow）劑量為20mg，體重>=30kg的患者劑量為40mg eow。允許合併使用甲氨蝶呤（MTX）（每周<=10 mg/m2）。主要療效結果是第16周時美國風溼病學會兒科標準30緩解（ACR Pedi 30）患者的百分比。分析JIA核心變量、血清阿達木單抗濃度和抗阿達木單抗抗體（AAA）。對患者的不良事件（AE）進行了監測。共25例患者入組（20例在基線時聯合MTX用藥，5例未聯合MTX用藥）：24例完成16周治療，22例完成60周治療。第16周時，90%聯合MTX的患者和100%未聯合MTX的患者達到ACR Pedi 30；第60周時，分別有94%和80%的患者的緩解率保持不變。隨著時間的推移，每個JIA核心變量都有所改善。6名患者的AAA呈陽性（8周、16周和60周各2名），其中一些是暫時性的。所有這6例AAA陽性患者在第16周時均達到ACR-Pedi 30，4例患者在第60周時仍保持ACR-pedi 30。6例（均聯合MTX）患者出現9例嚴重AE（JIA、發熱、關節痛、肺炎、B型肝炎病毒感染、咽炎、脫水、咽痛、肺炎）。阿達木單抗治療日本多關節型幼年特發性關節炎患者的安全性數據與西方研究中相似，未觀察到新的不良事件信號，在長達60周的時間內，阿達木單抗對減少疾病活動是安全有效的。
阿達木單抗在多關節型幼年特發性關節炎病程中的安全性和有效性：STRIVE 註冊 7年中期結果[7]
本研究的目的是評估STRIVE 註冊（NCT00783510）中阿達木單抗（ADA）在多關節型幼年特發性關節炎（pcJIA）中的安全性和有效性。
在接受甲氨蝶呤（MTX）單獨治療或ADA聯合/不聯合MTX（ADA±MTX）治療的基礎上，STRIVE將入組的pcJIA患者分成兩組。註冊組對每100患者年（PY）觀察時間的不良事件（AE）進行分析。在開始使用MTX或ADA±MTX（定義為新使用者）後4周內進入註冊的患者，通過基於C反應蛋白的27-關節幼年關節炎疾病活動性評分（JADAS27CRP）評估疾病活動度的變化。
在7年截止日期（2016年6月1日），有838名患者的數據可用（MTX組，N=301；ADA±MTX組，N=537）。MTX組最常見的AE為噁心（10.3%）、鼻竇炎（4.7%）、嘔吐（4.3%），ADA±MTX組最常見的AE為關節炎（3.9%）、上呼吸道感染（3.5%）、鼻竇炎、扁桃體炎和注射部位疼痛（各3.0%）。MTX組嚴重感染率為1.5例事件/100PY，ADA±MTX組為2.0例事件/100PY。接受ADA聯合與未聯合MTX治療患者的AE發生率和嚴重AE發生率相似。未報告死亡、活動性結核事件或腫瘤。與STRIVE第一年的MTX組的新使用者相比，ADA±MTX組中新使用者的平均JADAS27CRP呈現出較低的趨勢。
STRIVE註冊的7年中期結果支持大多數兒童對ADA±MTX耐受良好。註冊的中位（四分位間距）ADA暴露為2.47（1.0-3.6）年，其中有42%的患者在7年截止日期繼續接受ADA治療。
關於修美樂®（阿達木單抗注射液）
修美樂®（阿達木單抗注射液）是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體。人類多種免疫介導疾病的炎症過量均與腫瘤壞死因子α(TNF-α) 相關，修美樂®（阿達木單抗注射液）可以選擇性地與TNF-α分子結合，阻止其附著健康細胞，從而減少過量的TNF-α導致的損傷。基於這個原理，修美樂®（阿達木單抗注射液）可用於治療多種免疫介導性疾病。
自2003年上市以來，修美樂®（阿達木單抗注射液）已幫助了全球眾多免疫疾病患者。目前，修美樂®（阿達木單抗注射液）在全球獲得批准的適應症已達到17個。在全球超過100個國家和地區至少有一個適應症獲批。現在，全球有超過100萬名患者正在使用修美樂®（阿達木單抗注射液）治療。在全球，修美樂®（阿達木單抗注射液）擁有超過20年的研究數據，超過100個臨床研究，覆蓋超過33,000名患者。
修美樂®（阿達木單抗注射液）的給藥方式有兩種：預填充式注射液和預填充式注射筆（「修美樂筆」）。預填充式注射筆使用便捷，患者可在專業醫護人員的指導下自行注射。
在中國，修美樂®（阿達木單抗注射液）於2010年上市，目前已獲批四個適應症：2010年獲批類風溼關節炎適應症，2013年獲批強直性脊柱炎適應症，2017年獲批中重度斑塊狀銀屑病適應症，2019年獲批多關節型幼年特發性關節炎適應症。2018年，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准修美樂®（阿達木單抗注射液）將成人銀屑病適用人群變更為「需要進行系統治療的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者」，由臨床二線系統治療用藥變更為臨床一線系統治療用藥。同時，NMPA亦批准修美樂®（阿達木單抗注射液）在中國說明書中增加銀屑甲臨床試驗的研究結果。
目前，修美樂®（阿達木單抗注射液）已被列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》，可覆蓋的適應症包括類風溼關節炎、強直性脊柱炎和中重度斑塊狀銀屑病。未來，修美樂®（阿達木單抗注射液）預計將會繼續拓展新的適應症。修美樂®（阿達木單抗注射液）治療非感染性中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎和全葡萄膜炎的適應症[9]已被納入我國第二批臨床急需境外新藥名單。
關於艾伯維
艾伯維是一家研究型的全球生物製藥企業，致力於研發並推廣業內領先的創新療法，解決一些複雜且棘手的全球性疾病難題。憑藉專業的技術、敬業的員工及獨特的創新方式，艾伯維專注於有效改善免疫、腫瘤、抗病毒及神經科學等四大主要領域的治療方案。遍布全球超過75個國家的艾伯維員工正齊心協力，為提升全人類的健康水平而不懈努力。
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[1] Hashkes PJ, et al. JAMA. 2005 Oct 5;294(13):1671-84
[2] Flatø B, et. Clin Rheumatol. 1998;17(6):505-10.
[3] Wallace CA . Arthritis Rheum. 1998 Mar;41(3):381-91.
[4] Lovell DJ, et al. N Engl J Med. 2008 Aug 21;359(8):810-20.
[5] Kingsbury DJ, et al. Clin Rheumatol. 2014;33(10):1433-41.
[6] Imagawa T, et al. Clin Rheumatol. 2012 Dec;31(12):1713-213
[7] Brunner HI , et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Aug 17. doi: 10.1002/acr.24044
[8] 國家藥品監督管理局藥品評審中心納入優先審評品種名單，來源於http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21
[9] 該適應症正在中國國家藥品監督管理局進行註冊，但目前尚未獲得上市許可。