西安交大理學院參與完成的一篇論文在《自然-化學生物》上在線發表

2月19日，Nature雜誌的子刊Nature Chemical Biology在線發表了一篇題為「Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl ester transfer protein」的論文（http://
www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.796.html）。論文的第一作者為西安交大理學院應用物理系博士畢業生張磊（現為美國勞倫斯伯克利國家實驗室博士後），理學院博士研究生雷東升也參與了這項研究工作，他們是在導師張勝利教授和西安交大騰飛特聘教授、美國勞倫斯伯克利國家實驗室研究員任罡博士指導下完成研究的。參加這項工作的成員還有來自美國、澳大利亞的8所科研院校機構以及美國輝瑞製藥公司研究人員。美國勞倫斯伯克利國家實驗室網站2月21日對該項研究成果專門發了新聞報導。（http://newscenter.lbl.gov/news-releases/2012/02/21/how-
good-cholesterol-turns-bad）

膽固醇酯轉移蛋白CETP是一種與心血管心臟疾病密切相關的蛋白，可以將血液中的高密度脂蛋白膽固醇（俗稱好膽固醇）轉移到低密度脂蛋白中，增高低密度脂蛋白膽固醇（俗稱壞膽固醇）的含量，升高人體患心血管疾病的危險性。CETP已經成為了當今治療心血管疾病藥物設計的靶點，迄今為止，已有數種針對膽固醇酯轉移蛋白CETP的抑制類藥物先後進行了大規模的臨床藥物試驗，其中包括世界最大的製藥公司美國輝瑞製藥有限公司的torcetrapib，第二大的墨克醫藥公司的anacetrapib，以及歐盟最大的瑞士羅氏公司的dalcetrapib。最先進入三期臨床實驗的美國輝瑞製藥有限公司的torcetrapib，於2006年底宣告失敗，由此造成兩百億美元的股票市場價值的流失，八億美元的投資損失。造成失敗的主要原因之一就是，CETP和各種脂蛋白之間結合方式以及膽固醇從高密度脂蛋白轉移到低密度脂蛋白中的機理並沒有被確定。

在這篇論文中，研究人員發現CETP的一端鑲入到高密度脂蛋白（HDL）內部，而其另一端和低密度脂蛋白結合，形成類啞鈴狀三連體結構。結構分析預示，CETP是以一種油性通道方式將好膽固醇轉化成壞膽固醇，而不是先前報導的載體方式傳送膽固醇的。值得注意的是，本工作是首次成功結合電子顯微鏡和分子動力學模擬來對蛋白質功能進行研究，所得結果對於人類心血管疾病類藥物的研發具有戰略性的指導與應用價值。