厲害!他2018最後一天剛發Nature,2019開篇又發Science!

中外學術情報訊：發Nature和Science如同家常便飯，除了學術大佬施一公也是沒誰了。這2018-2019交接之際，中國學者年前最後一篇Nature和年後開篇Science，都被他們團隊給佔了……

快來學習下吧：

一、2018年最後一篇Nature：

2018年12月31日，施一公研究組在Nature在線發表題為「Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase」的研究論文，該論文報告人類γ-分泌酶與Notch片段的複合物的冷凍電子顯微鏡結構，解析度為2.7Å。 Notch的跨膜螺旋被PS1的三個跨膜結構域包圍，並且Notch片段的羧基末端β-鏈形成β-摺疊，其在細胞內側具有兩個底物誘導的PS1的β-鏈。 雜合β-摺疊的形成對於底物裂解是必需的，其發生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。 PS1在底物結合後經歷明顯的構象重排。 這些特徵揭示了Notch識別的結構基礎，並且對γ-分泌酶對澱粉樣蛋白前體蛋白的募集具有意義。另外，iNature團隊發現，2018年8月10日，清華大學施一公研究組在Science雜誌在線發表題為「Structure of the human PKD1/PKD2 complex」的研究論文，該論文報告以1：3比例組裝的截短的人PKD1 / PKD2複合物的3.6Å冷凍電子顯微鏡結構。 總之，PKD1 / PKD2複合物的近原子解析度結構揭示了異寡聚體複合物裝配的分子細節，並提供了用於繪製大量疾病突變的模板。 闡明PKD1和PKD2的功能機制以及數百種ADPKD突變的疾病機制有待進一步研究。 施一公研究組的結構作為PKD1 / PKD2和ADPKD的未來生物物理，生物化學，細胞和計算分析的框架。另外，在2018年5月，施一公研究組在Science雜誌發表題為「Structures of the fully assembled Saccharomyces cerevisiae spliceosome before activation」的研究論文，該論文分別報告了釀酒酵母B和pre-B複合物的冷凍電鏡結構，平均解析度分別為3.3-4.6和3.9Å。 在pre-B複合體中，5'-剪接位點（5'SS）和U1 snRNA之間的雙鏈體被Yhc1，Luc7和Sm環識別。 在B複合物中，U1 snRNP被解離，5'-外顯子-5'SS序列在U6 snRNA附近易位，並且三種B特異性蛋白質可以定位前mRNA。 在兩種複合物中，U6 snRNA都錨定在U5 snRNA的環I上，並且分支點序列和U2 snRNA之間的雙鏈體被SF3b複合物識別。 結構分析揭示了酵母剪接體的裝配和激活機制；2018年1月，施一公研究組在Science雜誌發表題為「Structure of a human catalytic step I spliceosome」的研究論文，該論文報告人類C複合物的冷凍電子顯微鏡結構，平均解析度為4.1埃。 與釀酒酵母C複合物相比，人複合物含有11種額外的蛋白質。這些特徵以及人類C和C *複合物的結構比較提供了對核糖核蛋白重構的機理性認識，並允許C到C *轉變的工作機制的命題。

γ-分泌酶對Notch的異常切割，會導致幾種類型的癌症，但γ-分泌酶如何識別其底物仍然未知。 在這裡，施一公研究組報告人類γ-分泌酶與Notch片段的複合物的冷凍電子顯微鏡結構，解析度為2.7Å。 

Notch的跨膜螺旋被PS1的三個跨膜結構域包圍，並且Notch片段的羧基末端β-鏈形成β-摺疊，其在細胞內側具有兩個底物誘導的PS1的β-鏈。 雜合β-摺疊的形成對於底物裂解是必需的，其發生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。 PS1在底物結合後經歷明顯的構象重排。 這些特徵揭示了Notch識別的結構基礎，並且對γ-分泌酶對澱粉樣蛋白前體蛋白的募集具有意義。

原文連結：

https://ezproxy.eastern.edu:2648/articles/s41586-018-0813-8

二、2019年開篇Science：

普遍存在的澱粉樣蛋白假說假定澱粉樣蛋白寡聚體直接促成AD的發展，使γ-分泌酶的抑制成為AD治療的潛在治療策略。不幸的是，也許是因為它們也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制劑會引起嚴重的副作用，而對AD患者沒有任何明顯的臨床益處。為什麼會這樣，讓人疑惑不解。

2019年1月11日，清華大學施一公團隊在Science在線發表題為「Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase」的研究論文，該論文報告了人類γ-分泌酶與跨膜APP片段的複合物的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）結構，解析度達到2.6Å。  APP的跨膜螺旋（TM）與PS1的五個周圍TM（γ-分泌酶的催化亞基）緊密相互作用。  該結構與結合Notch的γ-分泌酶的結構一起揭示了底物結合的對比特徵，其可用於設計底物特異性抑制劑。因此，該結構用作發現γ-分泌酶的底物特異性抑制劑和理解γ-分泌酶的生物學功能以及AD的疾病機制的重要框架。

另外，iNature發現在2018年12月31日，施一公研究組在Nature在線發表題為「Structural basis of Notch recognition by human γ-secretase」的研究論文，該論文報告人類γ-分泌酶與Notch片段的複合物的冷凍電子顯微鏡結構，解析度為2.7Å。 Notch的跨膜螺旋被PS1的三個跨膜結構域包圍，並且Notch片段的羧基末端β-鏈形成β-摺疊，其在細胞內側具有兩個底物誘導的PS1的β-鏈。 雜合β-摺疊的形成對於底物裂解是必需的，其發生在Notch跨膜螺旋的羧基末端。 PS1在底物結合後經歷明顯的構象重排。 這些特徵揭示了Notch識別的結構基礎，並且對γ-分泌酶對澱粉樣蛋白前體蛋白的募集具有意義。另外，2018年8月10日，清華大學施一公研究組在Science雜誌在線發表題為「Structure of the human PKD1/PKD2 complex」的研究論文，該論文報告以1：3比例組裝的截短的人PKD1 / PKD2複合物的3.6Å冷凍電子顯微鏡結構。 總之，PKD1 / PKD2複合物的近原子解析度結構揭示了異寡聚體複合物裝配的分子細節，並提供了用於繪製大量疾病突變的模板。 闡明PKD1和PKD2的功能機制以及數百種ADPKD突變的疾病機制有待進一步研究。 施一公研究組的結構作為PKD1 / PKD2和ADPKD的未來生物物理，生物化學，細胞和計算分析的框架。另外，在2018年5月，施一公研究組在Science雜誌發表題為「Structures of the fully assembled Saccharomyces cerevisiae spliceosome before activation」的研究論文，該論文分別報告了釀酒酵母B和pre-B複合物的冷凍電鏡結構，平均解析度分別為3.3-4.6和3.9Å。 在pre-B複合體中，5'-剪接位點（5'SS）和U1 snRNA之間的雙鏈體被Yhc1，Luc7和Sm環識別。 在B複合物中，U1 snRNP被解離，5'-外顯子-5'SS序列在U6 snRNA附近易位，並且三種B特異性蛋白質可以定位前mRNA。 在兩種複合物中，U6 snRNA都錨定在U5 snRNA的環I上，並且分支點序列和U2 snRNA之間的雙鏈體被SF3b複合物識別。 結構分析揭示了酵母剪接體的裝配和激活機制；2018年1月，施一公研究組在Science雜誌發表題為「Structure of a human catalytic step I spliceosome」的研究論文，該論文報告人類C複合物的冷凍電子顯微鏡結構，平均解析度為4.1埃。 與釀酒酵母C複合物相比，人複合物含有11種額外的蛋白質。這些特徵以及人類C和C *複合物的結構比較提供了對核糖核蛋白重構的機理性認識，並允許C到C *轉變的工作機制的命題。

原文連結：

http://science.sciencemag.org/content/early/2019/01/08/science.aaw0930?rss=1

人物介紹：

施一公，1967年5月5日出生於河南鄭州，1989年畢業於清華大學，1995年在美國約翰霍普金斯大學獲博士學位。中國科學院院士、結構生物學家、清華大學教授。曾獲第二屆「未來科學大獎」之「生命科學獎」。現任中國科學技術協會第九屆全國委員會副主席，西湖大學校長。2018年12月，入選「中國改革開放海歸40年40人」榜單。

1967年，施一公出生在河南省鄭州市小郭莊。1972年，離開小郭莊，全家搬往200公裡之外的駐馬店市。1984年畢業於河南省實驗中學，並獲全國高中數學聯賽一等獎（河南省第一名），保送至清華大學生物科學與技術系，1989年提前一年畢業，獲得學士學位。

1995年獲美國約翰·霍普金斯大學醫學院分子生物物理博士學位，隨後在美國紀念斯隆·凱特琳癌症中心進行博士後研究。

1998年—2008年，歷任美國普林斯頓大學分子生物學系助理教授、副教授、終身教授、Warner-Lambert/Parke-Davis講席教授。

2008年，婉拒了美國霍華德休斯醫學中心（HHMI）研究員的邀請，全職回到清華大學工作，任清華大學生命科學學院院長，教授、博導。

2013年4月25日當選為美國藝術與科學學院院士；4月30日 當選美國國家科學院外籍院士。

2013年12月19日當選中國科學院院士。

2013年9月13日，瑞典皇家科學院（Royal Swedish Academy of Sciences）宣布授予清華大學施一公教授2014年度愛明諾夫獎（Gregori Aminoff Prize）。

2014年12月11日證實，施一公教授已出任清華大學校長助理。

2015年8月，擬出任清華大學副校長，9月出任清華大學副校長。

2016年3月25日，獲「影響世界華人大獎」。

2016年6月2日，當選中國科學技術協會第九屆全國委員會副主席。

2018年1月9日，已請求辭去清華大學副校長職務，籌建西湖大學。

2018年4月16日，施一公當選西湖大學首任校長。

2018年12月，入選「中國改革開放海歸40年40人」榜單。

（編譯/來源：iNature；部分資料參考百度百科）

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