2020年4月29日訊 /
生物谷BIOON/ --羅氏（Roche）近日公布了評估risdiplam治療1型脊髓性肌萎縮症（SMA）嬰兒的關鍵性全球FIREFISH Part 2研究（NCT02913482）的一年數據。結果顯示，研究達到主要終點：
risdiplam顯著改善了1型SMA嬰兒的存活率和運動裡程碑。這些數據被選入第72屆美國神經病學學會（AAN）年會，並將在未來幾周內通過虛擬
會議在線提供。
risdiplam是一種運動神經元生存基因2（SMN2）剪接修飾劑，開發用於所有類型（1型、2型、3型）SMA的治療。目前，risdiplam的新藥申請（NDA）正在接受美國FDA的審查。今年4月上旬，
FDA將該NDA目標行動日期延長3個月，至8月24日。此次審查周期延長，是由於羅氏提交了額外數據，這些數據可確保廣泛的SMA患者獲取risdiplam治療。其中包括來自關鍵性SUNFISH Part 2研究（n=180）的12個月療效和安全性數據，這是對2-25歲2型或3型SMA患者進行的唯一一項安慰劑對照研究。
如果獲得批准，risdiplam將成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分，羅氏領導了risdiplam的臨床開發項目。如果獲得批准，羅氏將負責risdiplam在美國的商業化。
FIREFISH是一項開放標籤、多中心II/III期研究，正在評估risdiplam治療1-7個月1型SMA嬰兒的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）、藥效學（PD）和療效。該研究包括兩部分，探索性劑量發現部分（Part 1，第一部分，n=21）和驗證性部分（Part 2，第二部分，n=41）。在第二部分中，患者將在第一部分選擇的劑量下口服risdiplam治療24個月，主要結果指標是治療12個月後，嬰兒無支撐坐立至少5秒鐘的比例，通過貝利嬰幼兒發育量表-第三版（BSID-III）的總運動量表進行評估。
此次公布的Part 2部分的一年數據顯示，研究達到了主要終點：risdiplam治療1型SMA嬰兒顯示出具有統計學意義和醫學意義的運動裡程碑改善，有29%的嬰兒（12/41，p＜0.0001）在治療第12個月可以無支撐坐立至少5秒鐘。在1型SMA的自然發育史中，沒有嬰兒能夠達到這一裡程碑。此外，根據哈默史密斯嬰兒神經系統檢查-2（HINE-2）的測量結果，18例（43.9%）嬰兒能夠保持頭部直立、13例（31.7%）嬰兒能夠側滾、2例（4.9%）嬰兒能夠在支撐下站立。
在分析時，中位治療持續時間為15.2個月，中位年齡為20.7個月。93%（38/41）的嬰兒存活，85.4%（35/41）的嬰兒無事件發生。自然史隊列中，在未經治療的情況下，發生死亡或永久性通氣的中位年齡為13.5個月。3名嬰兒在治療的頭三個月內經歷了致命的併發症，這些都被調查者認為與risdiplam無關。90%（37/41）的嬰兒CHOP-INTEND評分增加至少4分，56%（23/41）的嬰兒評分超過40分；中位增加20分。而在未經治療時，1型SMA嬰兒隨著時間的推移CHOP-INTEND評分下降。
在一個探索性終點中，在12個月仍存活的嬰兒中95%（36/38）保持吞咽能力、89%（34/38）能夠經口餵養。相反，在自然史隊列中，所有超過12個月大的1型SMA嬰兒都需要餵養支持。在FIREFISH研究中，risdiplam的安全性與其先前報告的安全性一致，沒有發現新的安全信號。
羅氏首席醫療官兼全球產品開發主管Levi Garraway醫學博士表示：「這些結果證實了risdiplam對這一晚期和難治性疾病嬰兒的臨床意義，包括許多在開始治療前疾病已經明顯進展。我們感謝SMA社區的合作，特別是參與了FIREFISH研究的第1部分和第2部分的來自世界各地的62個家庭。」
FIREFISH研究的調查員、MDUK牛津神經肌肉中心兒科神經肌肉疾病教授Laurent Servais表示：「這些結果特別令人鼓舞，因為入組時的中位年齡是5.3個月，所以這些嬰兒已經患有進展性疾病。保持吞咽能力特別重要，因為它有助於嬰兒進食，並表明risdiplam對延髓功能有重大影響。」
risdiplam化學結構（圖片來源：medchemexpress.cn）
risdiplam是一種口服液體、運動神經元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，旨在持續增加和維持中樞神經系統和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明，SMA是一種多系統疾病，SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經系統以外的許多組織和細胞。risdiplam口服給藥後呈現全身性分布，可持續增加中樞神經系統和外周組織的SMN蛋白水平，已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。
risdiplam有望成為治療所有3種類型SMA的首個口服藥物。risdiplam是一種口服液體製劑，如果獲得批准，該藥將成為第一種在家為SMA患者提供的藥物。之前，
FDA已授予risdiplam孤兒藥資格和快速通道資格。
risdiplam正在一項廣泛的SMA臨床試驗項目中進行研究，入組患者涵蓋剛出生的新生兒至60歲老人，包括症狀前患者和先前接受過其他SMA療法的患者。該
臨床試驗項目旨在達標廣泛、現實世界中患有這種疾病的人群，以確保所有合適的患者都能獲得risdiplam治療。
作為對SMA患者持續承諾的一部分，羅氏還在巴西、智利、印度尼西亞、俄羅斯、韓國、中國臺灣提交了申請。在中國大陸的備案在即，公司目前正按計劃於2020年年中向歐洲藥品管理局（EMA）以及其他國際市場提交上市申請。
Spinraza：全球首個SMA治療藥物，已在中國獲批
SMA是一種會導致肌肉無力和萎縮的運動神經元性疾病，該病屬於基因缺陷導致的常染色體隱性遺傳病，對患者周身上下的肌肉都會造成侵害，患者主要表現為全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號
遺傳病殺手，該病是一種相對常見的「罕見病」，在新生兒中的患病率為1：6000-1:10000。據相關報導，目前中國SMA患者人數大約3-5萬人。
2016年12月，來自渤健與合作夥伴Ionis開發的藥物Spinraza（nusinersen）獲批，成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸（ASO），通過鞘內注射給藥，將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液（CSF）中，改變SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的產生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足導致脊髓運動神經元功能退化。在臨床研究中，Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。
2019年5月，來自
諾華的基因療法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）獲批，成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注後持續表達SMN蛋白來阻止疾病進程，可解決SMA的根本病因，有望長期改善患者生存質量。
在中國市場，Spinraza於2019年2月底獲批，用於5q脊髓性肌萎縮症（5q-SMA）患者的治療。此次批准，使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型，約佔全部SMA病例的95%，該類型SMA是由5號染色體上的SMN1（運動神經元生存蛋白1）基因突變所引起的，因此得名5q-SMA。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Roche’s risdiplam shows significant improvement in survival and motor milestones in infants with Type 1 spinal muscular atrophy (SMA)