「最新綜述」自閉症譜系障礙的胃腸道改變:我們知道什麼?

2020-12-16 腦科學君

近年來，微生物-腸-腦軸（gut microbiome brain axis，GMBA）在神經系統發育及疾病中的作用越來越多被人們關注。胃腸道系統紊亂的症狀在ASD兒童中非常普遍。然而，這種紊亂的機制仍不是很清楚。有假設認為腸道微生物及其代謝可能有助於ASD的病理學，一些研究揭示了腸道微生物在動物中樞神經系統（CNS）的主要功能，並提出了微生物-腸-腦軸的影響。

這篇綜述討論了ASD中異常的胃腸道（GI）症狀，與自閉症嚴重程度的關係，以及在ASD病理學中GI異常的可能作用。

圖1.微生物群-腸-腦軸及其在自閉症譜系障礙(ASD)中的潛在作用。(Li Q, Zhou JM. The microbiota-gut-brain axis and its potential therapeutic role in autism spectrum disorder. Neuroscience. 2016;324:131-139. doi:10.1016/j.neuroscience.2016.03.013)

1.ASD的胃腸道（GI）症狀

ASD兒童中出現胃腸道症狀的概率較高。20世紀70年代早期首次發現了ASD和胃腸道症狀間的聯繫，Goodwin及其同事報導了在15個ASD兒童隊列中有超過一半存在胃腸道問題。ASD兒童中，腹瀉、腸易激症候群以及慢性便秘的嚴重程度與GI菌群失調相關。此外，研究顯示腸道共生菌參與了ASD小鼠模型中的特定行為學異常。因此，腸道微生物的紊亂可能了導致ASD個體中產生神經毒素的菌群的過度繁殖。

GI症狀與ASD間聯繫的進一步證據是ASD患者的胃腸道症狀被治療後，包括攻擊、自殘和焦慮在內的行為學症狀得到改善。此外，研究發現，與沒有胃腸道功能障礙的兒童相比，胃腸道異常可能是ASD兒童睡眠障礙的一個危險因素。從這個角度來看，使用新的治療方法，例如，益生菌，來解決 ASD 中的胃腸道疾病是有希望的。

2.腸道通透性異常

調節腸道通透性的蛋白質結構會形成一種腸道屏障，阻止腸道內容物進入血液，阻止免疫反應的激活、後續的炎症反應和胃腸道紊亂，腸道屏障的完整性可以減少炎症反應。與對照組兒童(4.8%)相比，36.7%的ASD患者及其親屬(21.2%)的腸道通透性異常證實了這一點。腸道通透性升高可導致更高的胃腸道抗原負荷。

一項對90名自閉症兒童的研究表明，36.7%的自閉症兒童存在腸道通透性異常，而一級親屬的比例為21.2%，成人對照組為4.8%，兒童對照組中沒有一例。

zonulin調節腸細胞之間的緊密連接，並作為控制腸道通透性的生理調節劑，對注意缺陷多動障礙兒童的研究顯示，zonulin升高與社會功能紊亂和多動有關。

3.胃腸道免疫的作用

圖2 腸道-微生物群與大腦之間已知的雙向作用途徑示意圖（Cryan JF, O'Riordan KJ, Cowan CSM, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99(4):1877-2013. doi:10.1152/physrev.00018.2018）

腸道菌群不僅對新陳代謝有重要作用，而且還通過神經、內分泌和免疫途徑(即所謂的「內臟-腦軸」)來維持免疫穩態，控制中樞神經系統的活動。有人提出，調節腸道微生物群，特別是產生丁酸鹽的細菌，如Eubacterium、Ruminococcaceae和Lachnospiraceae，可能是尋找ASD替代治療的一個有前景的策略。

腸黏膜的微皺褶細胞屬於一組形成腸淋巴組織的細胞。它們可以將吞噬的物質傳遞給抗原提呈細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，與B細胞(淋巴細胞)相互作用，產生抗體。免疫系統中淋巴組織的最大來源是胃腸道，它是免疫調節甚至影響情緒和行為的重要部位。因此，黏膜免疫系統的異常及其耐受機制可能在兒童胃腸道疾病中發揮重要作用。伴有胃腸道症狀的ASD兒童的免疫組織化學研究結果顯示，結腸和十二指腸樣本中 CD8 T 細胞水平升高，在橫結腸樣本中γδT細胞增多。

ASD患者腸道菌群組成異常，糞便樣本中梭狀芽孢桿菌種類增多可以揭示一些患有胃腸功能紊亂的自閉症兒童的胃腸道症狀和黏膜免疫反應，特別是因為細菌能夠通過可滲透性腸屏障轉移。短鏈脂肪酸，如由擬桿菌產生的乙酸和丙酸鹽，以及酪丁酸梭狀芽孢桿菌產生的丁酸鹽，可以影響緊密連接蛋白與血腦屏障通透性相關，從而可能繼發影響腦功能。

最近，發現 ASD 兒童腸道微生物群相關抗原表位組成的異常與腸道微生物群組成的改變和腸道IgA水平的異常有關。使用類固醇、抗生素治療等與調節腸道微生物群相關的方法發現，可以改善社會互動、刻板行為等自閉症相關症狀。關於腸/腦軸和腸道免疫在自閉症中的作用的研究正在進行中，治療方法有待研究。

4.代謝受損的可能作用

研究表明，腸道微生物可以產生一些對健康和疾病重要作用的代謝產物。許多自閉症譜系障礙患者似乎存在潛在的代謝問題。代謝狀況，如線粒體疾病和腦葉酸代謝異常，可能會影響到相當數量的自閉症兒童。還有報導說，腸道細菌代謝產物(丙酸)可以改變幼年大鼠與ASD 相關的社會行為減少。

最近的研究表明ASD和其他精神疾病的生理和代謝異常，特別是免疫失調或炎症、氧化應激和環境毒物暴露有關。此外，最近在ASD患者中發現了肌醇磷脂代謝缺陷（許多細胞功能的重要調節劑和脂膜的關鍵成分）。然而，並非所有患有自閉症的兒童都會受到上述代謝異常的影響。

圖3. 腸腦軸的多種途徑可導致自閉症譜系障礙兒童的胃腸道功能紊亂。

在許多情況下，胃腸道異常是ASD病理的一部分。胃腸道異常如何導致ASD病理生理的機制尚不完全清楚。需要更多的研究來更好地了解ASD患者的胃腸道功能障礙與行為和情緒問題之間的關係，包括神經活性代謝物的功能。未來的研究應該探索新的方法來治療ASD中的胃腸道功能障礙。

文章信息：

Geir B, Lyudmila P, Maryam D, et al. Gastrointestinal Alterations in Autism Spectrum Disorder: What Do We Know? [published online ahead of print, 2020 Jul 1]. Neurosci Biobehav Rev. 2020;S0149-7634(20)30460-7. doi:10.1016/j.neubiorev.2020.06.033

編譯作者：Pika（brainnews創作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

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