2016年4月11日，國際學術權威刊物自然出版集團旗下子刊《Nature Structural & Molecular Biology》雜誌上在線在線發表了浙江大學生命科學研究院範衡宇教授實驗室、北京大學生命科學院湯富酬教授研究團隊和中國科學院動物研究所孫青原研究員合作發表一篇研究論文，論文報導了一個啟動哺乳動物早期胚胎發育的關鍵母源因子，並揭示了「母體-胚胎轉換」過程中母源性mRNA降解的分子機制。
「受精」是雌雄生殖細胞融合而產生新生命的過程，是個體發育的起點。成熟的卵母細胞中儲備了大量用於調控減數分裂成熟和受精後早期胚胎快速發育所需的RNA和蛋白質。直到受精卵發育一段時間以後，母源性mRNA和蛋白質被消耗殆盡或者發生主動降解，胚胎基因組才被激活，發育程序才處於胚胎自身基因的調控之下。這個過程被稱為「母體-胚胎轉換」，是動物生命過程中經歷的第一個重要發育事件。受精卵在幽深曲折的輸卵管中一邊蹀躞前行，一邊卵裂，還要完成「母體-胚胎轉換」，稍有不慎就會造成母子間兩套遺傳信息銜接不上，無法繼續發育。因此，在人類輔助生殖和家畜胚胎工程操作過程中，如果培養條件不適合，或者胚胎質量不好，往往造成胚胎發育阻滯和早期流產。
卵母細胞成熟包括「細胞核成熟」和「細胞質成熟」兩個方面。「細胞核成熟」的指標非常明確，就是完成第一次減數分裂、停滯在第二次減數分裂中期(以凝集的染色體整齊排列在紡錘體中部為標誌)，等待受精。而「細胞質成熟」的指標卻模糊不清，但它又是現實存在的，因為有些卵母細胞雖然順利發生了「細胞核成熟」，但卻在受精以後裹足不前，發育失敗。其原因就是卵細胞質中沒有準備好必要的母源因子，幫助胚胎順利完成「母體-胚胎轉換」。這些決定「細胞質成熟」的母源因子是什麼呢?目前我們只零星地知道其中幾個，而遠未窺見其全貌。
範衡宇課題組通過對卵母細胞和早期胚胎的轉錄組學研究發現，有一個叫做Btg4的基因特異性地表達在卵母細胞和受精卵中，而在所有已檢測的其他細胞類型中都極不活躍。為了檢驗Btg4是否在「母體-胚胎轉換」過程中發揮作用，課題組利用新型基因敲除技術，在小鼠基因組中敲除Btg4基因。結果發現，Btg4敲除的卵母細胞雖然能夠正常成熟和受精，但是形成的早期胚胎卻全部阻滯在1到2細胞階段，造成雌性不育。這些胚胎停止發育原因是，母源性mRNA不能被及時降解，而許多對於早期胚胎發育至關重要的基因不能及時被表達出來。通過進一步的生化機理研究發現，BTG4蛋白起到一個媒介作用，把一種叫做CCR4-NOT的核酸去腺苷酸化酶複合體招募到正在活躍指導蛋白質合成的mRNA上，切割它們的多聚腺苷酸尾巴(poly-A tail)，從而使這些mRNA變得極不穩定而利於降解。
更有意思的是，十幾年以前科學家們就觀察到，在卵巢中處於發育靜止狀態的卵母細胞中，母源性mRNA是相當穩定的，只有卵母細胞啟動減數分裂成熟進程以後，母源性mRNA才變得極不穩定，但導致這一現象的分子機制一直不清楚。課題組在本研究中發現，雖然卵母細胞在生長過程中儲存了豐富的Btg4 mRNA，但它在未成熟的卵母細胞中卻不被翻譯成蛋白質，從而保證那些儲備的母源性mRNA能夠保持穩定;只有當卵母細胞啟動減數分裂成熟和排卵過程以後，BTG4蛋白才開始迅速積累，並誘導母源性mRNA降解。這種巧妙的調節機制是如何實現的呢?深入研究發現，只有當卵母細胞啟動最終的成熟過程以後，兩個重要的蛋白激酶ERK1和ERK2才被激活，它們進一步解除了Btg4 mRNA的翻譯抑制狀態，從而使母源性mRNA的降解與卵母細胞減數分裂和受精進程緊密地耦聯在一起。
這個研究在若干方面都具有重要創新性意義：(1)找到了觸發母體-胚胎轉換、啟動早期胚胎發育的新型母源因子BTG4;(2)闡明了蛋白激酶ERK1/2把「母體-胚胎轉換」和減數分裂進程耦聯在一起的分子機制;(3)利用生理實驗模型證明了在哺乳動物生殖發育過程中，母源性mRNA降解是啟動早期胚胎基因組激活的前提條件。
該項研究不但回答了上述生命科學領域懸而未解的重要理論問題，也為人類輔助生殖和動物胚胎工程技術的進一步改進提供了新的思路。
圖：啟動早期胚胎發育的關鍵母源因子
原文連結：
BTG4 is a meiotic cell cycle–coupled maternal-zygotic-transition licensing factor in oocytes
Cell：細胞治療領域觀察者
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