01.IMpower130研究：首次證實PL-L1抗體聯合化療一線治療晚期肺癌獲益！
免疫檢查點抑制劑在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療已取得了長足的進展，可延長NSCLC患者的總生存期（OS），與化療聯合作為一線治療時也能顯示出臨床益處。IMpower130研究結果顯示，相比單純化療，免疫聯合化療用於EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者的一線治療，在OS和無進展生存期（PFS）上都帶來了顯著的臨床獲益。
研究發表於Lancet Oncology。廣東省人民醫院吳一龍教授和暨南大學血液學研究所李揚秋教授對該研究發表了題為「NSCLC第二波免疫聯合治療洶湧而至」的述評，指出這是第一項證實PD-L1抗體聯合化療一線治療晚期NSCLC獲益的大型多中心隨機對照III期臨床研究。
IMpower130是一項多中心、隨機、開放標籤的III期臨床研究，在8個國家（美國、加拿大、比利時、法國、德國、義大利、西班牙和以色列）的131個中心進行。入組條件為：年齡18歲或以上，並且具有組織學或細胞學證實的IV期非鱗NSCLC，PS評分為0或1，並且未接受過化療。
患者以2：1的比例被隨機分配至免疫聯合化療組（atezolizumab+卡鉑+白蛋白紫杉醇）或單獨化療組（卡鉑+白蛋白紫杉醇）。研究的共同終點是研究者評估的EGFR/ALK野生型的ITT人群的PFS和OS。
研究在2015年4月16日至2017年2月13日期間，共納入724名患者，免疫聯合化療組451例，化療組240例。兩組的中位隨訪時間相似（聯合組18.5個月 IQR 15.2-23.6 vs 化療組19.2個月 IQR 15.4 - 23.0）。
結果顯示，免疫聯合化療在生存期上有明顯的獲益，免疫聯合組中位OS為18.5個月（95％CI 16.0-21.2），化療組為13.9個月（95％CI 12.0-18.7）（HR=0.79, 95％CI 0.64-0.98, p=0.033），見圖1。中位PFS聯合組對比化療組為：7.0個月
（95％CI 6.2-7.3）vs5.5個月（95%CI 4.4-5.9）（HR=0.64, 95％CI 0.54-0.77, p <0.0001），見圖2。
圖1 聯合組對比化療組PFS分析
圖2 聯合組對比化療組OS分析
安全性方面，最常見的3級及以上的治療相關不良事件是中性粒細胞減少症（聯合組32% vs 化療組28%）和貧血（聯合組29% vs 化療組20%）。治療相關死亡聯合組的473名患者中出現8例（2％），而化療組232名患者中出現1例（<1％），見表1。
表1 治療相關不良事件匯總
IMpower130研究將atezolizumab聯合化療用於EGFR/ALK野生型非鱗NSCLC患者的一線治療，結果在OS和OS上都顯示出了顯著的臨床獲益，並且安全性上也是可控的。本研究進一步支持免疫聯合化療作為轉移性NSCLC的一線治療策略在臨床推廣。
02.CheckMate153研究,老年患者也能從免疫治療獲益
免疫治療在晚期肺癌患者中的應用越來越廣泛，大部分免疫治療的臨床研究會將老年患者和PS評分較差患者排除在外，因此這一部分肺癌人群能否從免疫治療中獲益，以及其接受免疫治療的安全性還較為空白。而CheckMate153將這一人群納入了研究，發現老年患者仍能從免疫治療中獲益，但是PS較差的患者免疫治療並不能延長生存。研究結果於日前發表於JTO上。
該研究納入ECOG PS評分為0-2分，既往接受過系統治療並發生疾病進展的IIIB/IV期NSCLC患者。給予納武利尤單抗（每2周使用3mg/kg）治療直至疾病進展或出現不可接受的毒副反應。研究的主要終點是3-5級治療相關不良事件（AE）的發生率。
結果顯示，在1426例接受治療的患者中，556例（39％）患者年齡≥70歲，128例（9％）患者的PS評分為2分。研究總體的中位治療時間為3.2個月。3-5級治療相關選擇性不良事件的發生率為6%-9％，3-4級治療相關不良事件的發生率為12%-14%，兩者較為一致。研究總計出現1例5級治療相關不良事件。
而預後方面，研究總體的中位OS為9.1個月（圖3），而年齡≥70歲人群中位OS為10.3個月（圖4），兩者較為相當，但PS評分2分患者的預後較差，為4.0個月（圖5）。
圖3 總體人群OS曲線
圖4 老年患者OS曲線
圖5 PS 2分患者OS曲線
這項大型臨床研究表明，年齡≥70歲的老年患者仍能從免疫治療中獲益，但是PS評分2分的患者中位OS低於總體人群，對免疫治療臨床實踐具有一定的指導價值。
03.免疫治療能否獲益，還得看PD-L1表達
對於PD-1單抗獲益人群的生物標誌物，目前研究熱點在NSCLC中PD-L1的表達水平和腫瘤突變負荷（TMB），以及黑色素瘤中的CD8細胞。有研究者試圖解析這些生物標誌物與PD-1單抗的療效和長期生存預後的聯繫，結果顯示，PD-L1表達水平、TMB和CD8細胞與PD-1單抗獲益有關，而僅有PD-L1表達水平與患者OS相關。
研究者評估了38例接受帕博利珠單抗治療的晚期NSCLC患者的基線腫瘤特徵（TMB、PD-L1、CD4和CD8）與臨床特徵和預後之間的關係。
結果發現，PD-L1表達和CD8浸潤具有相關性，並且兩者都與患者的客觀緩解率（ORR）和PFS顯著相關。而TMB獨立於PD-L1和CD8的水平，與患者ORR和PFS趨勢相關。CD4細胞的浸潤與患者預後沒有相關性（圖6）。
圖6 幾種生物標誌物的相關性
只有PD-L1表達與患者的OS相關（圖7）。值得注意的是，在5名生存時間超過3年且未進行過化療的患者中，PD-L1表達水平是這部分人群唯一的區別特徵。此外研究認為綜合PD-L1、CD8細胞、CD4細胞和TMB的複合生物標誌物對患者PFS和OS的預測能力的增加是有限的。
圖7 4個生物標誌物對患者OS的預測作用
該研究對接受PD-1單抗治療NSCLC患者的長期隨訪中，發現TMB、PD-L1表達和CD8細胞與PD-1單抗獲益有關。患者基線腫瘤PD-L1表達與T淋巴細胞浸潤以及OS相關，而當預測模型中加入了TMB和浸潤性CD4和CD8淋巴細胞並沒有增加單獨PD-L1對OS的預測價值。
參考文獻
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