錢永健(Roger Tsien)。
熱情洋溢、足智多謀的華裔科學家、2008年諾貝爾化學獎得主錢永健(Roger Tsien),2016年8月24日在美國俄勒岡州尤金縣去世,享年64歲。
錢永健出身於美國不會講漢語,他的父母都來自中國大陸,他的父親是畢業於麻省理工學院的工程師,他的兩個舅舅都是麻省理工學院工程學教授,他的哥哥錢永 佑也曾經在麻省理工學院學工程,後來成為著名的神經生物學家,所以錢永健曾經說:我天生就是幹工程師活的。他把他對螢光蛋白的改造當成是分子工程。
錢永健博士生前為加州大學聖地牙哥分校醫學院教授。加州大學聖地牙哥分校校長Preadeep Khosla在本周三宣布了錢永健的死訊,他猜測錢永健是在騎自行車時去世的。
《知 識分子》得到的一封郵件透露,錢永健當天獨自一人騎著自行車出去的,但是一直未歸,他的妻子溫迪·格勞伯·錢(Wendy Globe Tsien)報警,找到他時已經去世。錢永健以前中風過,恢復後重新工作。錢永健此次單獨騎車後沒有回家,被找到時已經去世,很可能是再發中風。不過,更 準確的死亡原因還需要確認。
錢永健父母移民美國,他於1952年生於美國紐約,祖籍浙江杭州臨安。他在8歲時開始探索化學的奧秘。1972 年,錢永健獲得哈佛大學化學及物理學學士學位。獲得競爭性很強的Marshall獎學金而去劍橋大學念研究生。1977年,獲得英國劍橋大學生理學博士學 位。1977年-1981年,擔任劍橋大學研究員。
1982年至1989年,任加州大學伯克利分校副教授。1989年至今,任加州大學聖地牙哥分校教授。
錢永健與日本科學家下村修(Osamu Shimomura)、美國科學家Martin Chalfie因發現和改造綠色螢光蛋白(GFP)獲得了2008年的諾貝爾化學獎。綠色螢光蛋白現已成為生命科學研究一種重要的工具。
錢永健是美國國家科學院院士、美國國家醫學院院士、美國藝術與科學院院士。
Khosla 在一則聲明中有關綠色螢光蛋白的合作:下村修確認了關鍵的水母蛋白質,發現它在紫外光的輻射下發出明亮的綠光。Chalfie則展示了它如何可以被作為一 種生物標記使用。結合了化學和生物學的純熟技巧,錢永健找到辦法使綠色螢光蛋白發光更明亮、更持續;然後他創建了可以讓科學家在同一時間跟蹤不同細胞過程 的一整套方法。
錢永健也因為對科學事實的堅持而著稱。2013年,在索爾克研究所,錢永健曾在400人面前與諾獎得主沃森展開公開辯論,反對沃森關於氧化劑和抗氧化劑的說法,並表達了完全不同的觀點。
錢 永健之兄錢永佑(Richard Tsie)是神經生物學家,美國科學院、醫學院雙院士,曾任史丹福大學生理系主任,現為紐約大學朗格尼醫學中心(NYU Langone Medical Center)神經科學研究所主任。錢永佑為神經生以研究鈣離子通道及學習記憶聞名於世。
錢永健和發明光遺傳學的Karl Deiseroth、張峰交流。Deiseroth被認為不久會獲諾獎。
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美妙的生物螢光分子與好奇的生物化學家
饒毅
做出應獲諾貝爾獎工作的科學家,幾十年默默無聞;
被廣泛應用的分子,很少人知其發現者;
原始論文鮮為人知,後繼論文倒很熱門;
曾失明的人,發現了美麗的發光蛋白;
低調的父親,出了高調的兒子。
這裡簡介一項生物化學研究,講一個科學家的故事,還討論一個問題:是否活著的科學家中還有因好奇而做科學研究?
本文和我2002年一篇文章相同,不是預測諾貝爾獎,而是介紹值得獲獎的工作。我不介紹可能獲獎、但其工作不值得獲獎者。相反,本文的主人公可能被埋沒得不到獎,但他的工作很值得介紹。
2008年,華裔科學家錢永健站在諾獎領獎臺上
由於其身分,國籍問題不免得成為焦點,在諾貝爾獎記者會上,許多中國記者問錢永健:"你是中國人嗎"、"會不會說中文"?錢表示不會說中文,並直說:"我是在美國出生長大的,我不是中國科學家",現場中國記者"感到遺憾"。
生物發光和螢光蛋白
現 在研究生物的人,幾乎都知道綠色螢光蛋白(GFP),但常常不知或搞錯其發現者。毫無爭議的發現者是日裔美國科學家下村修(Osamu Shimomura,下村脩)和已故美國科學家約翰森(Frank H. Johnson)。他們1961到1974年發現兩種發光的蛋白質:水母素(aequorin)和GFP。
生物發光現象,下村修和約翰森之前就有人研究。螢火蟲發螢光,是由螢光酶(luciferase)作為酶催化底物分子螢光素(luciferin),有化學反應如氧化,以後產生螢光。而發現蛋白質本身發光,無需底物,起源於下村修和約翰森的研究。
下村修和約翰森用過幾種實驗動物,和本故事相關的是學名為Aequorea victoria的 水母。1962年,下村修和約翰森等在《細胞和比較生理學雜誌》上報導,他們分離純化了水母中發光蛋白水母素。據說下村修用水母提取發光蛋白時,有天下班 要回家了,他把產物倒進水池裡,臨出門前關燈後,回頭看一眼水池,結果見水池閃閃發光。因為養魚缸的水也流到同一水池,他懷疑是魚缸排出的成分影響水母 素,不久他就確定鈣離子增強水母素髮光。1963年,他們在《科學》雜誌報導鈣和水母素髮光的關係。1967年Ridgway和Ashley提出檢測鈣的 新方法:用水母素。鈣離子是生物體內的重要信號分子,水母素成為第一個有空間分辨能力的鈣檢測方法,是目前仍用的方法之一。
1955年 Davenport和Nicol發現水母可以發綠光,但不知其因。1962年下村修和約翰森那篇純化水母素的文章中,有個註腳,說還發現了另一種蛋白,它 在陽光下呈綠色、鎢絲燈下呈黃色、紫外光下發強烈綠色。其後他們仔細研究了其發光特性。1974年,他們得到了這個蛋白,當時稱綠色蛋白、以後稱綠色螢光 蛋白(GFP)。Morin和Hastings提出水母素和GFP之間可以發生能量轉移。水母素在鈣刺激下發光,其能量可轉移到GFP,刺激GFP發光。 這是物理化學中已知的螢光共振能量轉移(FRET)在生物中的發現。
下村修本人對GFP的應用前景不敏感,也未意識到應用的重要性。他離開 普林斯頓到Woods Hole海洋研究所後,他的同事普瑞舍(Douglas Prasher)非常感興趣用螢光蛋白做生物示蹤分子。1985年普瑞舍和日裔科學家Satoshi Inouye分別根據蛋白質序列拿到了水母素的基因(生物學上準確地說是cDNA)。1992年,普瑞舍又拿到GFP的基因。有了cDNA,一般生物學研 究者就很容易應用,比用蛋白質方便多了。
普瑞舍1992年發表GFP基因的文章後,離開科學界。原因是他申請美國國家科學基金時,評審者說 沒有蛋白質發光的先例,就是他找到了這種蛋白,也沒什麼價值。一氣之下,他離開學術界去麻省空軍國民衛隊基地,到農業部動植物服務部工作。當時他如果花幾 美元,就可以做一個一般研究生都能做,但非常漂亮的工作:將來自水母的GFP基因放到其他生物體內(如細菌),看到螢光,可以很強烈地提示GFP本身可以 發光,無需其他底物、或者輔助分子,也表明可以廣泛用GFP。
將GFP表達到其他生物體這項工作,1994年由兩個實驗室獨立進行:美國哥倫比亞大學做線蟲的Marty Chalfie實驗室,和加州大學聖迭哥分校、Scripps海洋研究所的兩位日裔科學家Inouye和Tsuji。
水母素和GFP都有重要的應用。但水母素仍是螢光酶的一種,它需螢光素。而GFP是蛋白質本身發光,原理上不同。
Chalfie的文章立即引起轟動,很多生物學研究者接著紛紛將GFP引入自己的系統。當時好些《自然》、《科學》文章,證明哪裡表達GFP,哪裡就有綠光,這些後續文章不過是跟風,上了《自然》也不證明有原創性。
1994 年,華裔美國科學家錢永健(Roger Y Tsien)開始改造GFP,有多項發現。世界上目前使用的螢光蛋白大多是錢永健實驗室改造後的變種,有的螢光更強,有的呈黃色、藍色,有的可激活、可變 色。用一些不常用做研究樣本的生物找有顏色的蛋白成為一些人的愛好。不過真發現的有用東西並不很多。成功的例子有俄國科學院生物有機化學研究所 Sergey A. Lukyanov實驗室從珊瑚裡發現的其他螢光蛋白(FP),包括紅色螢光蛋白。
綜觀整個過程,從1961年到 1974年,下村修和約翰森的研究遙遙領先,但很少人注意。單純從技術上,其他生化學家也可以得到水母素和GFP,但需要有想法或興趣。在1974年以 後,特別是八十年代後,很多後續工作顯而易見,一般研究生可以做。其中例外是錢永健實驗室發現變種出現新顏色,這一發現出乎意料。
GFP之美麗和妙用
GFP及其衍生物(各種螢光蛋白),絢麗多彩,非常漂亮。
有些螢光蛋白當濃度足夠高時,在日光下可以看到顏色。所以實驗室產生了人為可控制顏色的魚、老鼠。
熒 光蛋白廣泛應用於生物學研究。可以通過常規的基因操縱手段,將螢光蛋白用來標記其他目標蛋白,這樣可以觀察、跟蹤目標蛋白的時間、空間變化。提供了以前不 能達到的時間和空間解析度,而且可以在活細胞、甚至活體動物中觀察到一些分子。螢光蛋白技術也使得人們可以研究某些分子的活性,而不僅僅是其存在與否。
對於有些研究來說,螢光蛋白的作用可以形容為「起死回生」:原來有些方法,需要把生物變成死物才能研究一些現象和過程,而螢光蛋白為主要支柱之一的現代成像技術,使科學家在活的細胞中觀察和研究這些過程,使一部分「死物學」變成「生物學」。
錢永健的貢獻
錢永健是取得重要成就的科學家。他在成像技術中,有兩項重要工作都與下村修有一定關係。
一 項是鈣染料。1980年錢永健發明檢測鈣離子濃度的染料分子,1981年改進將染料引入細胞的方法,以後發明更多、更好的染料,被廣泛應用。檢測鈣的方法 有三種:選擇性電極、水母素、鈣染料。在錢永健的鈣染料沒有出現以前,具有空間檢測能力的只有水母素,但當時水母素需要注射到細胞內,應用不方便,而錢永 健的染料可以通透到細胞裡面去。水母素和鈣染料各有優缺點,目前用染料的人多。錢永健還發明了多種染料用於研究其他分子。
錢永健的第二項工作是GFP。1994年起,錢永健開始研究GFP,改進GFP的發光強度,發光顏色(發明變種,多種不同顏色),發明更多應用方法,闡明發光原理。世界上應用的FP,多半是他發明的變種。他的專利有很多人用,有公司銷售。
錢永健的工作,從八十年代一開始就引人矚目。他可能是世界上被邀請給學術報告最多的科學家,因為化學和生物界都愛聽他的報告,既有技術應用、也有一些很有趣 的現象。他1952年出生,年齡允許他等些年(而下村修沒有這個優勢)。所以,很多人多年認為錢永健會得諾貝爾獎,可以是化學、也可以是生理獎。值得指 出,錢永健非常肯定下村修的工作,錢較早公開介紹下村修的發現。
錢永健是錢學森的堂侄。他家多科學家和工程師。他中學時獲得過西屋天才獎第 一名,大學在哈佛念化學和物理,20歲畢業,後獲英國劍橋大學生理學博士。他哥哥錢永佑(Richard W Tsien)是神經生物學家,曾任Stanford大學生理系主任。兩兄弟分別獲Rhodes和Marshall學者獎(通常認為是美國大學生競爭性最強 的兩個獎學金,柯林頓總統曾獲Rhodes),到英國留學,九十年代雙雙成為美國科學院院士。錢學森回國後,國內教育體系在他的子女應該上大學時受到極大 破壞,使錢的子女錢永剛、錢永真沒有得到他們堂兄弟那樣的發展環境。錢永剛出生於1948年,文革後才念大學。但願錢永健在錢學森先生在世的時候獲獎,告 慰他們全家。
我在華盛頓大學有位同事,在神經生物學和現代成像都有重要發現和發明,他要求很高,批判性很強,公開發表文章批熱門的領域、批 很多人研究不解決問題。他也看不起一些諾貝爾獎得主。有一年剛宣布得獎名單,我到他辦公室去聊天,他沒等我開口,就說:「今天是不幸的一天」。他認為那些 人沒一個值得得獎。這位批判性很強的人,卻非常佩服錢永健。
基本獎項
1968年,即以金屬如何與硫氰酸鹽結合為題獲美國西屋科學天才獎(TheWestinghouseScienceTalent)
1968年,拿了美國優秀學生獎學金(NationalMeritScholarship)進入哈佛大學。1972年獲學士(化學和物理)。
1977年,獲得劍橋大學博士及博士後(生理學)。
1981年,錢永健來到加州大學伯克利分校,並在這裡工作8年,成為大學教授。[1]
1989年,錢永健將他的實驗室搬到加州大學聖地牙哥分校,現在他是該校的藥理學教授以及化學與生物化學教授。[1]
1995年,當選美國醫學研究院院士,
1998年,當選美國國家科學院院士和美國藝術與科學院院士。
2009年,獲香港(專題)中文大學頒授榮譽理學博士學位,獲香港大學頒授榮譽科學博士學位。
重要獎項
1991年,帕薩諾基金青年科學家獎;
1995年,比利時阿圖瓦-巴耶-拉圖爾健康獎;
1995年,蓋爾德納基金國際獎;
1995年,美國心臟學會基礎研究獎;
2002年,美國化學學會創新獎;
2002年,荷蘭皇家科學院海內生物化學與生物物理學獎;
2004年,獲沃爾夫獎(WolfPrizeinMedicine),全美化學學會,蛋白質學會等多項大獎。
2008年,與美國生物學家馬丁·沙爾菲和日本有機化學家兼海洋生物學家下村修2名科學家以綠色螢光蛋白的研究獲得該年度諾貝爾化學獎。
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