Immunity解讀!黏膜相關恆定T細胞的發育和功能,及其與微生物的關聯!

2021-01-12 生物谷

2020年11月23日 訊 /生物谷BIOON/ --黏膜相關恆定T細胞(mucosal-associated invariant T cell， MAIT細胞)是一組在進化上保守的T細胞亞群，其能通過T細胞受體（TCR）介導的對維生素B2生物合成途徑衍生的代謝產物的識別來對大多數細菌產生反應；微生物群落衍生的信號會影響MAIT細胞生物學的所有階段，包括特定器官的胸膜內發育、外周擴張和功能發揮等，在組織中，MAIT細胞能夠整合多種信號並展示出多種效應功能來參與抵禦感染性病原體的防禦過程中去；除了擁有抗菌活性外，MAIT細胞還能夠改善皮膚組織的癒合，這或許就揭示了其會通過與局部微生物群落的雙向相互作用在上皮細胞的穩態中發揮著關鍵角色；在人類機體中，血液中MAIT細胞的頻率會在多種自身免疫性疾病（通常與微生物群落的穩態有關）中被修飾，這就進一步強調了MAIT細胞與微生物群落之間的相互作用。

日前，一篇發表在國際雜誌Immunity上題為「MAIT Cell Development and Functions： the Microbial Connection」的綜述文章中，來自巴黎文理研究大學等機構的科學家們論述了從胸膜內發育到組織定植及功能發揮等諸多過程中MAIT細胞與微生物群落之間發生相互作用的分子機制。MAIT細胞在人類的血液（佔T細胞的1%-10%）、肺臟（20%-40%）和腸道固有層中的頻率較高，而在小鼠機體中其含量要少得多。30年前研究人員在人類血液中的CD4-CD8-T細胞中識別出了不變的細胞受體α（TCR-α）鏈（Vα7.2-Jα33），自那時以後科學家們就發現了MAIT細胞，隨後研究人員在小鼠和牛身上發現了表達同源性TCR-α鏈的T細胞亞群，並揭示了其在進化上的保護特性。同時研究者還在早期證實了一種非多態性的MHC群1b分子選擇性的存在，該分子如今已經被確定為在進化上保守的MHC 1類相關分子（MR1分子），其能在造血細胞上進行表達，而這也是MAIT細胞發育所需要的。

圖片來源：François Legoux,et al. Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.009

MAIT細胞會被描述為能展示與主要轉錄因子早幼粒細胞白血病鋅指蛋白（PLZF）表達相關的直接效應器活性的T細胞，同時其還由不變的自然殺傷性T細胞（iNKT）所表達。MAIT研究人員對無菌小鼠外周MAIT細胞的缺失進行研究揭示了MAIT細胞對共生微生物的依賴性，這就提示了MAIT細胞與細菌之間的親密關聯；早在2010年初，研究者就識別出了能激活MAIT細胞的配體，首先其是一種可溶性的微生物化合物，其次是不穩定維生素B2（核黃素）的前體衍生物。這些分子僅在合成核黃素的細菌和酵母中存在，其能夠賦予MAIT細胞廣泛的抗微生物反應性，這種精確的微生物特性與人類感染時MAIT細胞血液的數量減少有關，MAIT細胞在多種微生物感染實驗模型中的保護性效應支持了MAIT細胞的抗微生物功能。

微生物群所產生的維生素B2代謝產物能在體內循環並控制MAIT細胞在胸腺中的發育，微生物配體或許還參與到了上皮內穩態過程中，MAIT細胞或能促進組織修復應對TCR的誘發反應，因此，MAIT細胞或許就能為哺乳動物機體的免疫系統提供一種直接的方法來感知微生物並提供黏膜屏障保護效應；這項研究中，研究人員首先回顧了MR1和MR1配體的獨特功能，隨後他們概述了細菌代謝產物在MAIT細胞個體發生和抗微生物功能中所扮演的關鍵角色，最後研究人員討論了組織損傷後MAIT細胞對組織重塑的貢獻，並闡明了MAIT細胞配體與其它微生物信號是如何參與其中的。

除了感染性疾病外，在多種自身免疫性疾病發生期間，血液中的MAIT細胞的頻率就會發生變化，比如糖尿病、多發性硬化症、炎性腸病和肥胖等；所有這些疾病都與機體生態失調有關，有趣的是，減肥手術還會導致MAIT細胞血液數量的快速恢復（3個月），減肥手術後研究者所觀察到的第一個變化就是患者機體微生物群的改變，儘管這一觀點目前在科學界還存在一定的爭議，因此，MAIT細胞就能夠感知微生物生態的變化以及反映機體失調的血液頻率的修飾（在上述疾病中最為常見）。

MAIT細胞在組織中的未知、抗原特異性和相關的效應功能或能幫助解釋其在多種條件下的特性以及參與機會中，比如在抗菌防禦過程中、組織修復過程以及上皮細胞穩態維持過程中等；細菌感染會對宿主機體產生相當大的損傷，因為免疫細胞清除病原體時會釋放介質，其與細胞死亡和組織完整性的喪失有關，當病原體被清除後，組織修復過程就會使得血管、胞外基質、上皮和基質細胞網絡得到重建，通過表達抗菌和傷口癒合效應分子，MAIT細胞就能夠根據淋巴因子的環境和配體的可用性，來促進應對機體感染的免疫反應發生重疊。未來研究中，研究人員還將繼續深入研究在體內、穩定狀態下以及在感染和傷口癒合過程中闡明維生素B2衍生的代謝產物的動態變化，深入理解MAIT細胞誘發的因素以及穩定激動劑的開發過程或許也能幫助科學家們在臨床中更好利用MAIT細胞的潛力。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

François Legoux，Marion Salou，Olivier Lantz. MAIT Cell Development and Functions: the Microbial Connection, Immunity (2020) doi:10.1016/j.immuni.2020.09.009

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