文丨 辣醬
來源丨 醫學界心血管頻道
糖尿病是心、腦血管疾病的獨立危險因素，與非糖尿病人群相比，糖尿病患者發生心、腦血管疾病的風險增加2-4倍。
早在2008年美國食品藥品監督管理局（FDA）就發布了針對2型糖尿病新藥的心血管疾病風險評估指南，旨在確定新型降糖藥物的心血管安全性及心血管獲益。
2018年10月24日，FDA內分泌和代謝藥物諮詢委員會重新召開會議，討論是否應該對10年前的指南進行修訂更新。《Circulation》雜誌就此事發表了一篇評述，提議實施更為精簡和有針對性的藥物批准方案[1]。
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為什麼需要CVOTs試驗？
2007年，Nissen等在《新英格蘭醫學雜誌》（《NEJM》）發表題為《羅格列酮對心肌梗死和心源性死亡危險性的影響》[2]的文章。
其研究的分析結果顯示，當時臨床廣泛使用的T2DM治療藥物羅格列酮可顯著增加患者的心肌梗死風險（43%）。該文章當時在全球糖尿病學界引起了軒然大波，讓降糖藥的心血管安全性得到越來越多的關注。
FDA隨後制定了2008年指南，要求所有新的糖尿病藥物和生物製劑在批准前排除不可接受的動脈粥樣硬化性心血管疾病風險水平（95%可信區間上限<1.8），批准後強制規定更嚴格的閾值（上限<1.3）。
2008年後上市的T2DM降糖藥物通過開展心血管安全試驗（CVOT），在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中排除額外的與心血管疾病相關的風險。
這就要求，在新藥Ⅱ期、Ⅲ期研究的計劃階段，應事先由獨立委員會定義心血管事件，並在研究中納入心血管高風險患者，且需包含隨訪2年以上的研究。
在這些研究結束後，新藥申請之前，應對所有Ⅱ期、Ⅲ期研究進行薈萃分析，比較觀察組和對照組之間的主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events， MACE），包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。因此，2008年後續面世的新型降糖藥物均開展了CVOT，以證實藥物的心血管安全性。
FDA的這一新規定無疑提高了降糖新藥的上市門檻，且對於患者和臨床醫生來說，該新規為藥物的安全性帶來了更多保障。
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指南需不需要更新？
文章指出，2018年10月內分泌和代謝藥物諮詢委員會會議的最終投票結果是10票對9票，以繼續2008年的指導方針。
在此次投票中，眾多專家對CVOTs發表了自己的看法。一些學者質疑新型降糖藥物是否具有降低心血管疾病（CVD）風險的作用，而另一些學者強調血糖控制本身對於降低CVD風險的價值。
CVOTs無疑對糖尿病患者的診治起到了極大地促進作用。2016加拿大糖尿病協會、2017年美國臨床內分泌醫師協會（AACE）/美國內分泌協會（ACE）、2018年美國糖尿病協會（ADA）均指出：合併CVD的T2DM患者血糖未達標時，應選擇有心血管獲益的降糖藥物進行治療以減少主要心血管事件風險 。
但也有聲音指出：評估新藥對動脈粥樣硬化性心血管事件風險的影響是有價值的，但該行為需要分配大量資源來證明心血管的安全性。除了需要考慮進行大型心血管結局試驗所要增加的財務成本外，還必須考慮參與這些試驗的人員的時間和努力，因為這些也是有限資源。
CVOTs結果難以推廣到無CVD的T2DM患者中，並且與安全性或有效性相關的關鍵問題可能無法在專門關注心血管結局的試驗中得到最佳解決。
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若修訂指南，有哪些措施？
文中提出的一項建議是心血管事件風險水平審批上限降低到1.5而不是當前的1.8，同時消除了1.3的批准後閾值。
而另一項提議，則是重視心衰結局。
在美國糖尿病協會（ADA）2018會議上Steven P Marso教授指出：
應該對CVOTs實驗進行改良，除了比較MACE數據，還應重點關注心衰的獲益程度。例如在複合心血管結局的主要分析中納入心衰結局，將其作為試驗終點的共同主要結局。
心力衰竭是2型糖尿病最常見的早期心血管併發症之一，且心衰是心血管死亡的一個重要過程，然而，心衰作為一個重要的轉歸卻並未在指南中受到重視。
此外，可以利用數位技術更有效地收集和審查不良事件數據，並且可以優化安全數據收集，僅收集後期藥物試驗中感興趣的不良事件。
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