人類腸道內存在數以百萬億計的微生物，統稱為腸道微生態，它是參與人體許多物質代謝的重要環節。最近一些研究表明，腸道微生態與人體健康有著密切的關係，這引發了人們越來越多的關注。疾病的發生通常伴隨著腸道微生態的改變，而腸道微生態的變化又會對疾病的發生、發展產生重要影響。隨著微生態製品研究不斷升溫，治療領域不斷擴大，如何科學的評價醫學應用的活菌藥物有效性及安全性，還存在諸多誤區和缺乏相應的評價標準。
益生菌的定義及評價標準
1. 益生菌從廣義角度理解，包括了狹義的益生菌和延伸特定醫學應用的活菌藥物，2001年，世界糧農組織（FAO）和世界衛生組織（WHO）對益生菌做了如下定義：益生菌是活的微生物，當攝入充足的數量時，對宿主產生健康益處。
2. 國際益生元與益生菌科學協會（ISAPP）在2014年發表的共識中繼續認可FAO/WHO的定義，並強調了益生菌菌株的鑑定和安全性評價的重要性[1-4]。
3. 在ISAPP的共識中，發酵食品中的微生物不能直接稱為益生菌，腸道中的有益菌、糞菌移植物及相關製品也未納入當前益生菌的概念。同時指出，以上食品或製品中的有益微生物，只有在進行分離鑑定、安全評價及功能實驗之後符合益生菌概念的，才能稱為益生菌。
評價活菌藥物的有效性及安全性，首先需認知菌株的特異性，目前常用的益生菌菌株主要是乳桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、腸球菌等。研究表明，不同種屬的菌株，其生理、代謝存在一定差異，對人體的作用也不盡相同。大量研究表明，同種屬的不同菌株其益生功能也存在著巨大差異。其次，益生菌在不同宿主中發揮的功能也有一定的差異性。同時，益生菌的基因組差別較大，即使同種益生菌的不同菌株之間也存在差異性，由於益生菌的生活環境通常比較複雜，處於一個動態的進化過程中，會發生基因丟失、重複或者獲得新的基因，因此形成了不同的益生菌菌株。同種益生菌的不同菌株含有或表達不同的功能基因可以發揮不同的益生功效。因此，益生菌需要在株的水平上進行益生功能的驗證和安全性的評價，明確菌株的功效。
上市微生態活菌藥物中開展了系統的循證研究及菌株安全性評價的代表藥品
根據調研，雙歧桿菌四聯活菌片（思連康）開展了系統的安全性評價，上市20年臨床應用安全、療效顯著。雙歧桿菌四聯活菌片已經廣泛用於防治新生兒、嬰幼兒、兒童疾病相關研究100多篇，且寫進《益生菌兒科臨床應用循證指南[10]》作為新生兒及兒童疾病的推薦用藥，並於2020年說明書修訂被批准應用於新生兒、嬰幼兒，進一步證明了其安全性。雙歧桿菌四聯活菌片是目前國內最多菌屬的活菌藥物，含有四種不同菌種和菌屬。
2019年中國食品藥品檢定研究院通過基因組學、分子生物學、動物安全實驗等先進技術對糞腸球菌 GMCC0460.3株進行系統的安全評價證實[5]：未見毒力的表型特徵；不含質粒、不存在耐藥基因轉移問題；對常見抗生素敏感；約相當於臨床使用劑量7.4萬倍糞腸球菌 GMCC0460.3株連續小鼠灌胃3天的毒性試驗，證實安全。
2011年中國食品藥品檢定研究院的安全評價：約相當於臨床使用劑量74萬倍蠟樣芽孢桿菌GMCC0460.4株連續小鼠灌胃3天的毒性試驗，證實安全。
2019年昭衍國家GLP實驗室研究證實：約相當於臨床使用劑量444.4倍的糞腸球菌 GMCC0460.3株未見生殖毒性；約相當於臨床擬用劑量208倍的糞腸球菌 GMCC0460.3株幼鼠急毒、長毒安全。
1）雙歧桿菌四聯活菌片與糖尿病及糖尿病便秘
北京協和醫院聯合青島市中心醫院、山東省淄博市中心醫院、河北省邯鄲市第一醫院、山東省東營市人民醫院、洛陽市第一人民醫院內浙江省湖州市中心醫院7 個中心共入選 234 例(試驗組 116 例;對照組 118 例) 觀察雙歧桿菌四聯活菌片對 2 型糖尿病患者便秘治療的有效性和安全性——一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床研究。
研究結果表明：雙歧桿菌四聯活菌片對2型糖尿病合併便秘治療8周後完全自發排便次數（CSBMs）治療有效率為50.86%，恢復大便性狀更為有效。試驗最終結論為：雙歧桿菌四聯活菌片用於糖尿病合併便秘患者，與安慰劑相比，改善便秘療效確切，不良反應少[6]。
2）雙歧桿菌四聯活菌片與遷延性、慢性腹瀉
北京醫院國家老年醫學中心消化科許樂教授進行了雙歧桿菌四聯活菌片治療遷延性、慢性腹瀉的隨機對照臨床研究，本研究旨在對比單藥多菌種複合製劑與多藥聯用的療效差異，以期尋找療效肯定、服用方便、總費用低廉的微生態治療方法。研究結果發現使用雙歧桿菌四聯活菌製劑與三聯活菌製劑加上單聯活菌製劑聯用治療效果相當，但是單藥四聯活菌製劑患者依從性更強且效價比更優[7]。
3）雙歧桿菌四聯活菌片與胃癌切除術後
中國南昌大學第二附屬醫院進行，試驗納入了男性和女性患者年齡介於37至79 歲，於2017年1月至2018年4月期間罹患胃癌。所有患者在治療前均未接受放療或/和化療，僅接受部分胃切除術進行實驗一致性。在胃部分切除術後 3-5 天，患者恢復飲食(如麵條或粥)和服用雙歧桿菌四聯活菌片7天。患者按 1:1 的比例隨機分為兩組，接受益生菌或安慰劑治療。
研究結果表明，雙歧桿菌四聯活菌片顯著降低了炎症指標(白細胞)，顯著提高了免疫指標(淋巴細胞)和營養指標(白蛋白和總蛋白)。此外，胃癌通過增加鏈球菌、胃鏈球菌和普雷沃特氏菌的致病菌數量，降低益生菌雙歧桿菌的比例，對胃微生物多樣性有較強的影響。雖然部分胃切除術顯著改變了腸道微生物的多樣性，但在門水平上服用雙歧桿菌四聯活菌片大大降低了厚壁菌門/擬桿菌門的比例。在屬水平上，雙歧桿菌四聯活菌片顯著增加了擬桿菌、糞桿菌和枯草桿菌的數量，降低了鏈球菌的豐富度。因此，我們認為雙歧桿菌四聯活菌片通過改變腸道微生物群，顯著增強患者的免疫反應，降低炎症的嚴重程度。
雙歧桿菌四聯活菌片的安全性問題並不是僅僅在實驗室基礎上進行論證的，益生菌的安全性得到了大量的臨床數據的佐證，分別在細菌性腸炎、腸易激症候群[8]、病毒性腸炎、非感染性腹瀉[9]等疾病中進行了大量的臨床實驗來證明雙歧桿菌四聯活菌片的安全性，並在各種疾病中證明了其治療效果。雙歧桿菌四聯活菌片也在各種臨床治療指南中被提及，分別在《益生菌兒科臨床應用循證指南》、《中國微生態調節劑臨床應用專家共識[11]》中被提及。而且在《循證指南》中推薦治療小兒腹瀉以及化療相關性腹瀉等疾病中，並在《專家共識》中，幽門螺旋桿菌相關性胃炎等疾病的治療也推薦雙歧桿菌四聯活菌片的使用。在國際期刊上面，雙歧桿菌四聯活菌片的應用也分別在《Journal of Cancer》[12]《Life Sciences》[13]上進行了發表，對於雙歧桿菌四聯活菌片的安全性和有效性進行了強而有力的論證，因此選擇一種經過循證研究驗證且安全性評價的益生菌產品是非常重要的，而雙歧桿菌四聯活菌片是國內外都被證明的一種安全有效的活菌藥物。
參考文獻
1. WGO 2011 Global Guideline: Probiotics and Prebiotics.
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3. Rowland, I., L. Capurso, K. Collins, J. Cummings, N. Delzenne, O. Goulet, F. Guarner, P. Marteau and R. Meier (2010). "Current level of consensus on probiotic science--report of an expert meeting--London, 23 November 2009." Gut Microbes 1(6): 436-439.
4. 2004 H.M. Timmerman Monostrain, multistrain and multispecies probiotics—A comparison of functionality and efficacy
5. 關於告雙歧桿菌四聯活菌片（思連康）生產菌株-糞腸球菌GMCC 0460.3株研究結果的函。中國食品藥品檢定研究院
6. 袁濤, 趙維綱, 曹勇, 李奇, 姚民秀, 郝秀仙, 于慧, 姜彩娥, 王海芳, 王淑萍, 魏曉波, 邱蔚 .雙歧桿菌四聯活菌片治療2型糖尿病患者便秘的有效性及安全性.中華內科雜誌, 2018. 57(4): p. 252-257.
7. 劉方旭, 許樂, 雙歧桿菌四聯活菌片治療遷延性、慢性腹瀉的隨機對照臨床研究. 中華消化雜誌, 2016. 36(12): p. 822-825.
8. 黃柳向, 曠思敏, and 朱楚月, 痛瀉安脾湯對腹瀉型腸易激症候群大鼠腸道菌群的影響. 中醫藥導報, 2020. 26(09): p. 1-6.
9. 潘海燕, 盧浩棠, and 劉楚傑, 思連康治療小兒非感染性急性腹瀉的臨床療效分析. 江西醫藥, 2019. 54(11): p. 1420-1422.
10. 陳潔, et al., 益生菌兒科臨床應用循證指南. 中國實用兒科雜誌, 2017. 32(02): p. 81-90.
11. 中國微生態調節劑臨床應用專家共識(2020版). 中國微生態學雜誌, 2020. 32(08): p. 953-965.
12. Zheng, C., et al., A randomised trial of probiotics to reduce severity of physiological and microbial disorders induced by partial gastrectomy for patients with gastric cancer. J Cancer, 2019. 10(3): p. 568-576.
13. Chen, Y., et al., Probiotic mixtures with aerobic constituent promoted the recovery of multi-barriers in DSS-induced chronic colitis. Life Sci, 2020. 240: p. 117089.
本文指導醫生
劉揆亮
首都醫科大學附屬北京友誼醫院 副主任醫師
醫學博士，入選北京市委組織部優秀人才培養計劃，北京市醫管局「青苗」人才計劃。擅長ERCP技術治療膽胰疾病，早期胃腸道腫瘤的內鏡下診治及晚期胃腸道腫瘤的內鏡下姑息治療等各種消化內鏡技術。