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面對血糖「多維度」管理，治療方案如何選？
糖尿病患者的血糖管理中，降糖是硬道理，但該如何根據血糖監測指標，選擇合理的治療方案實現有效且獲益更大的控糖？近日，第八屆血糖波動監測與管理論壇上，內分泌專家們對此闡述了他們的觀點，下面一起來看看詳細內容。
糖尿病治療需要兼顧血糖的多個維度
隨著，DCCT與UKPDS等研究發現糖化血紅蛋白（HbA1c）升高，各種併發症相對風險顯著增加，而HbA1c每下降1%，將會帶來併發症相對風險減少，從而確立了HbA1c在預防糖尿病併發症中的「金標準」地位1-2。然而也有研究顯示，HbA1c僅可解釋部分併發症的發生風險，僅僅強調嚴苛的HbA1c控制，並不能帶來更多併發症獲益3-4。那，臨床上對HbA1c作為血糖控制指標的應用是否存在「偏差」？
有研究者就指出，HbA1c 僅僅描述了血糖控制狀況的一個方面5。它不能很好的預測低血糖風險，控制良好的患者低血糖仍可能頻發，2型糖尿病（T2DM）患者不同HbA1c水平可能存在類似低血糖風險6，而低血糖會增加大血管、微血管事件、心血管死亡及全因死亡的發生風險7-8。
另外，HbA1c 不能很好反映血糖變異，HbA1c相同的患者血糖變異程度可能存在很大差別9（圖1）。即使是HbA1c控制良好的患者，血糖變異仍會增加大血管及微血管併發症風險，一項納入240例無心血管疾病（CVD）的T2DM患者（HbA1c≤7.0%) ，旨在評價血糖變異性與10年CVD風險之間的相關性研究發現，HbA1c控制良好的T2DM患者中，平均血糖波動幅度是10年CVD風險的獨立危險因素(OR=1.743， P＜0.001)10。
圖1 HbA1c相同的患者血糖波動不一樣
可見，HbA1c可能高估或低估個體平均血糖水平，無法體現不同程度的血糖變異，不是反映患者個體化血糖控制狀況的最佳指標。血糖變異性、低血糖、HbA1c互相關聯，共同影響糖尿病患者管理目標，因此治療時需要兼顧血糖的「多維度」才有助於實現個體化治療。
「連點成線」評價血糖控制狀況的新指標——TIR
目標範圍內時間（TIR）作為新型的血糖評估指標11，指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目標範圍內（3.9–10.0 mmol/L) 的時間。相應地，TIR還衍生出了另外兩個概念11：低於目標血糖範圍（<3.9mmol/L）的時間，高於目標血糖範圍（>10mmol/L）的時間，從而完善了HbA1c解析血糖控制狀況的「多維」視角。
TIR與HbA1c存在一定線性關係12，但是TIR與HbA1c的相關性較弱，兩者所反映的血糖信息側重不同13；TIR能更好的反映相同HbA1c時低血糖的發生狀況和血糖變異程度14，而且可獨立於HbA1c 反應糖尿病併發症的風險。中國首個TIR與糖尿病微血管併發症研究證實，TIR與糖尿病患者視網膜病變嚴重程度呈顯著負相關15。TIR越短，糖尿病患者微量白蛋白尿、視網膜病變發生率越高16。而且，TIR越短，糖尿病危重症患者死亡風險越大17。
可見，TIR作為新型的血糖評估指標，可提供血糖的多個視角，與其它指標相結合可幫助解析患者血糖的真實情況，助力實現多維度地血糖管理。
面對血糖「多維度」管理，
擇優選擇治療方案！
胰島素是糖尿病治療的一個重要手段，百年來，為追求更優的血糖管理，胰島素的研發從未停滯；從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物，不斷得趨向於生理胰島素分泌模式。通過各種技術手段延緩外源性胰島素從皮下組織吸收的速度，從而延長作用時間，改善血糖、降低變異性及低血糖風險是基礎胰島素研發的常規思路18-19。
胰島素類似物當中，甘精胰島素通過改變人胰島素的胺基酸序列，皮下注射後，由於環境pH值的變化形成微沉澱六聚體，從而延長作用時間20。而甘精胰島素U300是甘精胰島素U100的濃縮劑型，相同劑量的液體體積減少2/3，皮下儲庫的體積更小，表面積更小，從而降低了單體從微沉澱解離的速度21-22。德谷胰島素通過改變人胰島素的胺基酸序列，B29位連接了一個16碳脂肪酸側鏈，皮下注射後，雙六聚體形成多六聚體長鏈再解離出單體，大大延長了作用時間23。
延長作用時間帶來了哪些獲益？是否可以覆蓋血糖的「多維度」管理？它們各自有哪些特點？對此，藥代、藥效學及臨床研究數據給了我們答案。
甘精胰島素U100率先進入臨床，因此後來基礎胰島素類似物的出現是否實現了超越都會與它進行比較。德谷胰島素與甘精胰島素U100頭對頭研究發現，德谷胰島素血藥濃度波動程度更小，降糖效果分布更為平均，空腹血糖（FPG）改善更優，低血糖風險更少（圖2）24-30。德谷胰島素降糖療效的日內變異性降低40%31，僅為甘精胰島素U100的1/432。EU-TREAT研究亞組分析還發現，既往使用甘精胰島素的T2DM患者，轉換為德谷胰島素治療後，低血糖事件顯著減少33。有薈萃分析則顯示在從未使用過胰島素的T2DM患者中，使用德谷胰島素的患者每日總胰島素劑量較使用甘精胰島素患者下降約10%34-36。
圖2 與U100組相比，德谷胰島素組FPG改善更優，低血糖風險更少
甘精胰島素U300較U100雖然半衰期延長，但不具生物等效性37-39。一項隨機，雙盲，交叉研究，在T1DM進行正常血糖鉗夾試驗，比較穩態時甘精胰島素U300和U100的24 小時AUC曲線下面積，U300比U100低了27％，意味著降糖效能低27%40-41。在T2DM患者中的結果匯總分析也發現，降糖療效方面甘精胰島素U300和U100相似；低血糖風險方面，甘精胰島素U300優於U100，而胰島素劑量則顯示，甘精胰島素U300較U100劑量增加約10-18%42-45。目前歐洲藥品管理局（EMA）及美國食品藥品監督管理局（FDA）均建議，由甘精胰島素U100轉換為U300時增加劑量使用39，41。
德谷胰島素與甘精胰島素U300相比，日內變異性低37%，也僅為甘精胰島素U300的1/446。CONFIRM研究是一項涉及4000餘例T2DM患者的真實世界研究，比較德谷胰島素和甘精胰島素U300的安全性和有效性47,主要終點為HbA1c 自基線至6 個月隨訪時的變化值。結果發現，相較於甘精胰島素U300，德谷胰島素HbA1c改善更優，低血糖風險降低30%，且劑量減少約10%47（圖3）。另外，對於新的血糖評估指標TIR，德谷胰島素治療TIR可達77.3%48。
圖 3甘精胰島素U300相比，德谷胰島素降HbA1c改善更優,低血糖風險更低
小結
血糖變異性、低血糖、HbA1c互相關聯，共同影響糖尿病患者管理目標。科技發展使得血糖控制的精確度量成為可能，目前TIR作為新型的血糖評估指標，可幫助改善糖尿病患者血糖管理。
藥代、藥效學及臨床研究數據互為驗證，組成藥物的完整證據鏈。通過對基礎胰島素類似物循證證據的互相比較及反覆驗證，德谷胰島素顯示出作用持久，平穩，改善血糖更優且降糖療效變異性小，幫助多維度優化血糖管理，低血糖風險更低，更滿足理想基礎胰島素的需求。
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