胺基酸代謝改變對腫瘤抑制作用的調控機制

2020-12-17 騰訊網

撰文 | Katherina

責編 | 兮

絲氨酸(Serine), 甘氨酸(Glycine)以及其他的一些非必需胺基酸都與腫瘤的發生發展有著緊密的聯繫，因此抑制這些非必需胺基酸的活性和利用度可作為癌症治療的潛在手段。然而，其中的分子生物學機制和對脂質代謝可能造成的影響尚未可知。

近日，美國加州大學聖地牙哥分校Christian M. Metallo教授團隊在Nature發表題為Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth的研究文章。他們通過體外對非貼壁腫瘤細胞胺基酸代謝過程和鞘酯類的生物合成的研究以及體內對HCT116異種移植小鼠進行膳食胺基酸幹預，揭開了絲氨酸缺乏抑制腫瘤是由於絲氨酸棕櫚醯轉移酶(SPT)的混雜性和脫氧鞘脂(deoxysphingolipids)的異常產生導致的。

非貼壁性的細胞生長是侵襲性腫瘤的一個典型特徵，可以幫助其通過重新調整代謝過程來影響腫瘤細胞的生長和存活【1】。通過UK5099作為抑制劑來抑制線粒體丙酮酸載體(MPC)可以顯著降低非貼壁細胞中丙氨酸的含量。他們使用[U-13C6]葡萄糖進行代謝示蹤研究發現，用UK5099處理HCT116細胞(結腸癌細胞系)的球狀體可以增加絲氨酸的合成並抑制葡萄糖氧化過程，顯著增加細胞內絲氨酸/丙氨酸的比例。由此，他們假設抑制MPC可促進HCT116細胞中[2,3-13C2]丙氨酸的氧化並定量富集檸檬酸鹽，並且觀察到在UK5099處理後丙氨酸向三羧酸(TCA)代謝的通量顯著增加。腫瘤細胞通過在線粒體中合成，轉運和分解丙氨酸有效地繞過MPC，從而避免了丙氨酸的富集，增強其在非貼壁環境下的生長力(圖1)。因此他們認定，丙氨酸水平的降低是抑制MPC增強腫瘤細胞非貼壁性生長的潛在機制。由於丙氨酸、絲氨酸、甘氨酸這些非必需胺基酸在細胞質和線粒體中存在高度可交換性，研究人員通過人為控制球形培養物中絲氨酸和甘氨酸的利用度並對生物量進行定量分析，從而將丙氨酸與其他非必需胺基酸進行比較。值得注意的是，類似或更加甚於補充丙氨酸的程度，去除絲氨酸在一定程度上減緩了腫瘤球體(spheroid)的生長，而在沒有絲氨酸或甲酸鹽的情況下，甘氨酸水平也受到了抑制。

圖1

接下來，通過改變絲氨酸濃度測量了幾種酶的Km值之後發現，絲氨酸棕櫚醯轉移酶SPT對絲氨酸的親和力顯著受到絲氨酸含量的影響。SPT具有酶混雜性，可以不作用於絲氨酸，而是利用丙氨酸為底物產生有毒的脫氧鞘糖脂【2,3】(圖2)，並且抑制HCT116球體(非貼壁狀態)的生長。而通過移除絲氨酸和甘氨酸，補充丙氨酸就可以降低有毒的脫氧鞘脂的水平。由此我們看到，由於絲氨酸和甘氨酸的缺乏或者由於大量丙氨酸的補充，會導致異常的脫氧鞘脂的產生，從而抑制了HCT116細胞的非貼壁生長。

圖2

緊接著，為了探究在胺基酸代謝過程中，是否是由於脫氧鞘酯的合成導致非貼壁細胞生長狀態的改變，該研究團隊用肌球蛋白直接靶向作用於SPT，並且量化此作用下對HCT116細胞生長的影響(圖2)。在結腸癌細胞系中進行測試發現，當有丙氨酸存在時，SPT的抑制作用可以幫助細胞恢復非貼壁生長的狀態，進一步將丙氨酸代謝水平的調節與潛在的脫氧鞘氨醇(deoxysphinganine)聯繫起來。脫氧鞘氨醇在N-醯化和形成脫氧DHCER時具有細胞毒性，因此使用fumonisin B1抑制神經醯胺(ceramide)的合成可以起到與肌球蛋白幫助非貼壁細胞生長相類似的效果(圖2)。

最後，他們給患有結腸癌HCT116異種移植瘤的小鼠分別提供正常對照組飼料或缺乏絲氨酸和甘氨酸的異氮源飼料(-SC組)。-SC組餵養的小鼠荷瘤較小，體內絲氨酸，甘氨酸和丙氨酸水平發生了變化（絲氨酸和甘氨酸水平降低，丙氨酸水平升高）。此外，比較對照組和用-SC餵養的小鼠體內分離出的腫瘤中的脂質，脫氧鞘酯水平差別最明顯。-SC組餵養的小鼠的腫瘤中，脫氧鞘氨醇，脫氧DHCER和脫氧神經醯胺的含量與對照組相比都增加了5-8倍。因此，缺乏絲氨酸和甘氨酸的飼養會導致有毒的脫氧鞘酯在腫瘤中累積，從而抑制了腫瘤細胞的生長。

著眼於絲氨酸棕櫚醯轉移酶SPT在胺基酸代謝中的作用，該研究揭示了酶混雜性對生物系統功能的影響。而脫氧鞘酯或許可以作為應激信號，影響細胞膜的組成和細胞生長。儘管需要進一步研究來說明為什麼這些分子對癌細胞具有毒性，但是SPT作為脂質代謝應答開關，可能可以作為潛在的新型抗癌手段。

參考文獻

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