快速抑酸，PPI做不到的，它做到了！
Key point
10%~15%的反流性食管炎（RE）患者質子泵抑制劑（PPI）治療8周後未能達到完全癒合[1]，即使繼續使用PPI的初始治療劑量，15%~23%的洛杉磯A級和B級患者和24%~41%的C級和D級患者在開始維持治療後的6個月內復發[2]；PPI治療的標準劑量（每日1次時）仍有症狀（尤其夜間症狀）[3]。
如何解RE治療之困，唯有創新的突破療法方能「解憂」。
RE的初始治療目標尚未實現
RE是常見的消化系統疾病，我國RE患病率約為6.4%，其中28.8%的RE患者伴有燒心、反酸等不適症狀，嚴重影響患者的生活質量[4]。
國內外權威指南均把症狀緩解和黏膜癒合作為RE治療的重要目標，PPI作為一線抑酸藥物為患者帶來獲益。然而，PPI抑酸不足仍是當前RE治療不能滿足臨床需求的原因之一[5,6]。
質子泵，抑制胃酸分泌的重要靶點
胃酸主要由胃黏膜中的壁細胞分泌，壁細胞受到刺激時（如進食），從靜息狀態轉化為活化狀態，含有H+/K+-ATP酶的管狀囊泡向壁細胞頂部質膜轉移、融合，在顯著的濃度梯度下交換H+，生成K+離子。這是胃酸分泌的最後一步。當刺激停止後，H+/K+-ATP酶和壁細胞又重新回到靜息狀態，酸分泌停止[7,8]。
圖1：壁細胞中的分泌胃酸的基本過程模式圖
PPI因何抑酸不足？
PPI已成為全球應用最廣泛的抑酸藥物，也是目前臨床上治療RE的重要藥物。
所有PPI都是高度選擇性，並需在壁細胞的分泌小管的強酸性環境中（pH值1.0）集中（壁細胞胞漿中的pH為7，難以解離）。一旦PPI處於酸性環境中，非活性苯並咪唑就會轉化為陽離子磺醯胺，然後與活化態的H+/K+-ATP酶結合，防止胃酸生成[9]。
圖2：PPI的作用機制
然而，需要認識到PPI給藥後不會馬上發揮抑酸作用，因為這些藥物需要時間在分泌小管中積聚並抑制H+/K+-ATP酶。而且為了達到最大抑酸效果，需在餐前30min服用PPI，因此，PPI顯示出最大藥效對食物攝入的依賴性[9-11]。
鑑於PPI是不可逆地結合H+/K+-ATP酶，必須產生新的酶以繼續胃酸分泌。隨著新的H+/K+-ATP酶不斷生成，通常一種PPI的單劑量無法阻止所有的酸分泌。
PPI的作用持續時間與二硫鍵-酶複合物半衰期有關，半衰期較短（大部分PPI的半衰期為0.5-2h）[11]，因此，不能解決夜間酸分泌的問題[12]。
另外，PPI在酸環境中不穩定，對酸性環境非常敏感，需要一層腸衣保護[13]等局限性，使其治療酸相關疾病存在諸多不足。因此，從全新的角度去探索不同於傳統PPI抑酸機制的新型療法，具有重要的現實意義。
調研問題：
P-CAB的抑酸機制有何獨特之處？
H+/K+-ATP酶參與胃酸分泌的最終環節，在胃酸分泌過程中涉及H+/K+-ATP酶E1構象和E2構象之間的變化，在E1構象時攜帶H+泌出壁細胞，E2構象時攜帶K+進入壁細胞，通過E1和E2的周期性變化從而完成胃酸分泌過程[14]。
鉀離子可調節H+/K+-ATP酶E1和E2之間周期性的構象變化，為新藥研發提供靶點。
作為目前唯一在中國上市的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），伏諾拉生通過以K+競爭性、可逆性的方式與磷酸化E2型H+/K+-ATP酶以非共價鍵（氫鍵和離子鍵）的形式結合，從而抑制H+/K+-ATP酶[15-17]。值得注意的是，它不僅可以抑制活化狀態的H+/K+-ATP酶，也可以抑制靜息態的H+/K+-ATP酶。
圖3：P-CAB抑酸機製圖解（P-CAB free：不加伏諾拉生；+Vonoprazan：加伏諾拉生.）Gastric Lumen：胃腔；Membrane：胃壁細胞細胞膜；Cation-binding sites：陽離子結合位點；Cytoplasm：壁細胞細胞質；Conduit for cations：陽離子通道
由於伏諾拉生具有的四大藥學特點，使其開啟了抑酸治療的新時代。
無需酸激活，且酸穩定性好
伏諾拉生不屬於前體藥物，不需要激活即可通過離子形式與H+/K+-ATP酶結合。
與PPI相比，伏諾拉生的酸穩定性更好，其在胃酸環境中至少可以穩定存在8h（酸性環境下，2、4、6、8 h伏諾拉生的殘留率分別為99.2%、98.3%、97.2%和96%）[16]。因此，伏諾拉生不需要製成腸溶製劑即可發揮持久抑酸作用。
酸性解離常數（pKa）高達9.3
目前已上市PPI的pKa均在3.83~4.53之間，而伏諾拉生的pKa高達9.3[18]。
更高的pKa值使伏諾拉生一旦暴露在酸環境中，便能夠立即發生離子化並迅速聚集在酸性分泌小管中，抑制H+/K+-ATP酶的構象改變，進而阻斷H+和K+交換，抑制胃酸分泌。
與H+/K+-ATP酶親和力高
PPI將pH升高的同時，活性明顯減弱，具有自限性。而伏諾拉生與H+/K+-ATP酶結合不受周圍酸環境影響，中性pH條件下對酶活性的抑制作用幾乎與弱酸性條件下相同[pH=6.5時，半數抑制濃度（IC50）=0.019；pH=7.5時，IC50=0.028][19]。
同時抑制兩種狀態的H+/K+-ATP酶
PPI僅能與活性泵結合，對靜息泵不產生作用，這導致在治療間歇期，沒有受到影響的靜息泵重新進入到分泌膜中轉化成活性泵，抑酸作用很快被抵消，因此，PPI的抑酸起效慢，必須在連續給藥3~4天，將活性泵逐漸消耗後，抑酸作用才能達到最大。
而伏諾拉生能夠同時結合靜息泵和活性泵，這就可以大大地削弱在治療間歇期，因為靜息泵重新進入到分泌膜中轉化成活性泵，對抑酸作用產生的抵消，這也是為什麼伏諾拉生在給藥的第一天就能快速達到抑酸峰值，也能夠很好的解釋伏諾拉生對夜間酸分泌的良好作用。
藥動學優勢明顯，P-CAB在各種「環境」下均有亮眼表現
伏諾拉生口服吸收迅速，在所有劑量水平下，伏諾拉生人體內的血藥濃度達峰時間（tmax）
表1：伏諾拉生與PPI類藥物的藥學差異總結
劃重點！是鉀離子競爭性酸阻滯劑，不是鉀通道阻斷劑
伏諾拉生在胃壁細胞中抑制H+/K+-ATP酶的IC50為19.3 nmol/L（8.9 ng/ml），而抑制鉀離子通道和Na+/K+-ATP酶的IC50分別為4.8μg/ml和超過10000 nmol/L（pH7.5），是抑制H+/K+-ATP酶IC50的500多倍[22]。因此，伏諾拉生不是鉀通道阻斷劑，而只是以鉀離子競爭的方式與H+/K+-ATP酶結合的新型抑酸藥物，安全性良好。
一項亞洲III期研究探討了伏諾拉生的安全性，研究發現，伏諾拉生治療期間不良事件（TEAE）發生率與蘭索拉唑相似，且近80%的TEAE為輕度[23]。
提升藥物可及性，讓醫生的治療水平最大化
醫保政策是我國的基本國策之一，納入醫保目錄的藥物一定是最大程度的讓百姓獲益。由於伏諾拉生獨特的藥理學特點，起效迅速且持久抑酸，進而可加速食管黏膜癒合，縮短RE治療療程至4周[24]，因此具有較高的經濟性。來自日本的一項RE初始治療的藥物經濟學研究顯示，與蘭索拉唑相比，伏諾拉生平均一年可減少1.5次就診，減少49天用藥時間，節約2901日元的用藥費用，對於RE是更具性價比的優選方案[25]。
可見，與PPI相比，P-CAB伏諾拉生自帶抑酸「好基因」，可為RE患者從臨床、經濟等多個維度帶來獲益。期待伏諾拉生能夠早日進入我國醫保，成為醫生手中更加有力的「武器」，惠及更多中國患者。
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