北京基因組所揭示胃癌耐藥分子機制

　　多藥耐藥基因MDR1過表達是造成腫瘤化療耐受和腫瘤病人生存和預後較差的主要原因之一，但MDR1過表達的調控機制還不清楚。中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室趙永良課題組利用胃癌為模型，在研究耐藥性分子機制方面獲得新進展，發現人類解旋酶RecQL4通過促進轉錄因子YB1的磷酸化而調控其下遊耐藥基因MDR1的表達，進而促進胃癌細胞耐藥性的產生。相關研究結果於2016年3月在Cancer Research 雜誌在線發表。

　　研究發現，70%胃癌細胞和組織標本存在RecQL4基因上調，RecQL4表達較高的胃癌病人生存和預後也較差。同時發現在胃癌細胞株中RecQL4表達水平與對順鉑的敏感性有較好的相關性。隨後，研究人員利用一系列生化實驗證明RecQL4可促進轉錄因子YB1的磷酸化而使其活化，YB1活化後入核並結合到多藥耐藥基因MDR1的啟動子區域調控該基因的表達。在胃癌細胞中，內源RecQL4表達較低時，磷酸化YB1和MDR1水平也較低，因而對順鉑敏感；而內源RecQL4表達較高時，磷酸化YB1和MDR1水平及對順鉑耐受性也較高。胃癌細胞對順鉑的敏感性可通過調控RecQL4表達水平而逆轉。

　　這些結果首次證實了RecQL4-YB1-MDR1調節軸心在介導胃癌細胞順鉑耐藥中的重要作用。此結果不僅在一定程度上闡明了腫瘤化療耐藥產生的分子機制，同時揭示了RecQL4可作為腫瘤耐藥的標誌物來指導臨床用藥，具有重要的臨床應用價值。結合在其他類型腫瘤中的發現，RecQL4表達水平可以作為一個獨立的標誌物用於預測腫瘤病人化療敏感性及預後。

　　該研究得到了「973」計劃、國家自然科學基金和中科院相關項目支持。

　　論文連結 

 

    圖：RECQL4表達水平與胃癌細胞對順鉑的耐藥性正相關（左），在胃癌細胞中改變RECQL4的表達水平影響其對順鉑的耐藥性（右）。

　　多藥耐藥基因MDR1過表達是造成腫瘤化療耐受和腫瘤病人生存和預後較差的主要原因之一，但MDR1過表達的調控機制還不清楚。中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室趙永良課題組利用胃癌為模型，在研究耐藥性分子機制方面獲得新進展，發現人類解旋酶RecQL4通過促進轉錄因子YB1的磷酸化而調控其下遊耐藥基因MDR1的表達，進而促進胃癌細胞耐藥性的產生。相關研究結果於2016年3月在Cancer Research 雜誌在線發表。
　　研究發現，70%胃癌細胞和組織標本存在RecQL4基因上調，RecQL4表達較高的胃癌病人生存和預後也較差。同時發現在胃癌細胞株中RecQL4表達水平與對順鉑的敏感性有較好的相關性。隨後，研究人員利用一系列生化實驗證明RecQL4可促進轉錄因子YB1的磷酸化而使其活化，YB1活化後入核並結合到多藥耐藥基因MDR1的啟動子區域調控該基因的表達。在胃癌細胞中，內源RecQL4表達較低時，磷酸化YB1和MDR1水平也較低，因而對順鉑敏感；而內源RecQL4表達較高時，磷酸化YB1和MDR1水平及對順鉑耐受性也較高。胃癌細胞對順鉑的敏感性可通過調控RecQL4表達水平而逆轉。
　　這些結果首次證實了RecQL4-YB1-MDR1調節軸心在介導胃癌細胞順鉑耐藥中的重要作用。此結果不僅在一定程度上闡明了腫瘤化療耐藥產生的分子機制，同時揭示了RecQL4可作為腫瘤耐藥的標誌物來指導臨床用藥，具有重要的臨床應用價值。結合在其他類型腫瘤中的發現，RecQL4表達水平可以作為一個獨立的標誌物用於預測腫瘤病人化療敏感性及預後。
　　該研究得到了「973」計劃、國家自然科學基金和中科院相關項目支持。
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    圖：RECQL4表達水平與胃癌細胞對順鉑的耐藥性正相關（左），在胃癌細胞中改變RECQL4的表達水平影響其對順鉑的耐藥性（右）。