在RAS/MAPK信號通路中，非受體酪氨酸磷酸酶SHP2發揮至關重要的作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節。SHP2蛋白的突變與多種人類發育性疾病密切相關，50%努南綜合症和90%豹皮綜合症病人攜帶SHP2的生殖系雜合突變。努南綜合症中的SHP2突變使SHP2處於激活狀態，而豹皮綜合症中的突變位於SHP2催化結構域上，使SHP2處於失活狀態。但是努南綜合症和豹皮綜合症患者的臨床症狀極其相似。為什麼SHP2兩種不同的突變方式會導致臨床表型如此相似的疾病？這一直是本領域尚未解決的難題。 2020年10月15日，中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心研究人員在Cell期刊發表文章「Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation」。該工作首次發現非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發育性疾病如努南綜合症和豹皮綜合症中的基因突變導致SHP2的異常液-液相分離，進而激活SHP2的磷酸酶活性及下遊的MAPK信號通路。 該工作首次發現磷酸酶具有相分離的能力，暗示蛋白相分離可能作為細胞調節磷酸酶活性的一個重要方式；揭示了基因突變可通過直接改變蛋白相分離能力導致不同人類發育性疾病，進一步夯實了蛋白相分離紊亂在人類重大疾病中的關鍵作用；發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2鎖定在「關閉」構象來抑制SHP2突變體的相分離能力，為通過小分子抑制蛋白相分離紊亂來治療相關人類重大疾病提供了全新的策略。 【來源：科技部】
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