...能改善CD4+T細胞自噬和線粒體功能,緩解「炎性衰老」丨科學大發現

2020-12-23 奇點網

誰都想活到老,而且是健健康康,無病無災地老去,但想要實現這個目標,太佛系可不行。最起碼,也得跟讓我們老去的各種要素做一做鬥爭。

比如說,伴隨著整個衰老過程的慢性、低度卻又無處不在的炎症,或者用一個詞來概括——炎性衰老(Inflammaging)。這種免疫系統自身出了問題所導致的炎症,可不是什麼消炎藥能搞定的。

搞不定就閃開,讓「神藥」來。最近美國肯塔基大學的一項最新研究,又找到了二甲雙胍抗衰老的新機制:二甲雙胍,能夠限制在炎性衰老中起到重要作用的一類CD4+T細胞——Th17細胞亞群

具體來說,二甲雙胍能夠恢復Th17細胞缺陷的自噬功能,並改善線粒體代謝,使Th17細胞不再釋放與炎性衰老相關的IL-6、IL-17A/F等細胞因子。這種效果,甚至可能讓二甲雙胍用於新冠肺炎的治療[1]。這項研究發表在《細胞代謝》上。

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(圖片來源:Pixabay)

從起源上說,炎性衰老是人體免疫系統,識別了機體內受損傷或死亡的細胞以及細胞殘骸等異物引起的炎症[2],而且與心血管疾病、2型糖尿病等多種衰老相關的慢性疾病有關[3-4]。

炎性衰老的一大特點,是TNF-α、IL-6等細胞因子的水平明顯上升,這些細胞因子肯定不是憑空跑出來的。科學家們順藤摸瓜,發現許多免疫細胞都參與了這一進程,這當中就包括了Th17細胞。

好好的免疫細胞不當,跑來促進加速衰老的炎症,這些免疫細胞本身肯定也有問題。開展本次研究的肯塔基大學團隊,分別從30歲出頭的健康年輕人和60歲的健康中老年人體內提取了CD4+T細胞,來分析兩組細胞的差異。

分析顯示,雖然中老年人組的Th17細胞,在CD4+T細胞整體中的比例沒有明顯上升,但IL-6、IL-17A/F等與Th17細胞有關的細胞因子水平卻明顯上升,基本呈現了炎性衰老在體內的特點。

但研究團隊一用上二甲雙胍,這些和Th17相關的細胞因子表達水平立刻就跌了回去,讓CD4+T細胞恢復了「年輕時的模樣」。不過把二甲雙胍加到年輕人組的CD4+T細胞,卻完全體現不出這種效果。年輕人別總想著吃瓜,不,吃胍

Y/O分別是年輕人/中老年人的Th17細胞組,而+MET就是使用二甲雙胍後的變化,可以看出中老年人組的細胞因子水平,在使用二甲雙胍後明顯下降

想到用二甲雙胍並不難,畢竟它是現在抗衰老研究的熱門候選人。神藥是通過什麼樣的機制,讓中老年人CD4+T細胞恢復了年輕時的狀態,才是科學家們想知道的。

進一步的實驗顯示,二甲雙胍一方面可以激活AMPK通路,改善Th17細胞的代謝狀態,這算是神藥的老本行了。但另外一方面的發現就值得深挖了:二甲雙胍還「順便」改善了Th17細胞的線粒體狀態,減少了活性氧(ROS)的生成

沿著線粒體功能這條線索追尋,研究團隊發現,中老年人Th17細胞促進炎性衰老,其實是因為隨著時間推移,細胞的自噬功能出現了缺陷,不能清除影響線粒體運轉的「垃圾」。

這些垃圾逐漸堆積,再加上活性氧的影響,就會激活Th17細胞當中的STAT3蛋白,從而大幅增加IL-17等促炎性細胞因子的生成。二甲雙胍就是通過恢復Th17細胞的自噬功能,給線粒體救了場

為了進一步驗證,研究團隊安排一批肥胖+糖尿病前期的受試者,連續3個月每天吃1克的二甲雙胍,然後提取CD4+T細胞進行分析,發現Th17細胞的自噬功能和線粒體狀態,都得到了明顯改善,細胞因子分泌減少,炎性衰老被明顯緩解了。

這個總結更加形象化

而《細胞代謝》刊發的社論表示,這項發現不僅又為二甲雙胍抗衰老提供了新的基礎科研證據,還可能讓二甲雙胍用於治療新冠病毒導致的過強炎症反應[5]。畢竟在二甲雙胍打壓的細胞因子中,可是有IL-6的存在。

還記得嗎?靶向IL-6的託珠單抗(Tocilizumab),已經在臨床上取得了一些戰果。至於二甲雙胍能不能在抗疫前線,發揮出控制炎症的效果,就得讓臨床試驗來證實了。

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參考資料:

1.Bharath L P, Agrawal M, Mccambridge G, et al. Metformin Enhances Autophagy and Normalizes Mitochondrial Function to Alleviate Aging-Associated Inflammation [J]. Cell Metabolism, 2020.

2.Franceschi C, Garagnani P, Vitale G, et al. Inflammaging and 『Garb-aging』[J]. Trends in Endocrinology & Metabolism, 2017, 28(3): 199-212.

3.Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty[J]. Nature Reviews Cardiology, 2018, 15(9): 505-522.

4.Franceschi C, Garagnani P, Parini P, et al. Inflammaging: a new immune–metabolic viewpoint for age-related diseases[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2018, 14(10): 576-590.

5.Kroemer G, Zitvogel L. CD4+ T Cells at the Center of Inflammaging [J]. Cell Metabolism, 2020.

頭圖來源:Pixabay

本文作者 | 譚碩

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