B肝在研新藥GS-9688（selgantolimod）的抗病毒活性，先前已在體外B肝病毒（HBV）感染的肝細胞和慢性B肝土撥鼠模型體內進行了評估。英國倫敦大學學院免疫與移植研究所感染與免疫科、美國吉利德科學公司研究人員共同在2020年12月25日《HEPATOLOGY》雜誌發表了：GS-9688治療慢性B肝的潛力（見下圖：來自HEPATOLOGY）。
B肝在研新藥GS-9688，重新建模，突出潛在生物標誌物靶點
這項研究主要內容是，使用TLR8激動劑GS-9688（selgantolimod）治療慢性B肝的抗病毒和調節介質的重新建模。GS-9688是一種toll樣受體8（TLR8）激動劑，用於治療慢性B肝（CHB）。本研究人員介紹，我們評估了GS-9688促進病毒控制反應和調節介質的潛力。研究方法：我們描述了GS-9688對健康對照組和慢性B肝患者PBMC體外免疫細胞亞群的影響。
GS-9688激活樹突狀細胞和單核吞噬細胞產生IL12和其他免疫調節介質，在健康對照組與慢性B肝患者中，誘導類似的細胞因子譜。GS-9688增加了活化的自然殺傷細胞（NK）、黏膜相關不變T細胞（MAITs）、CD4+濾泡輔助性T細胞（TFH）以及約50%的患者，表達幹擾素γ（IFNγ）的HBV特異性CD8+T細胞的頻率。
另外，GS-9688體外刺激，能夠誘導NK細胞表達IFNγ和TNFα，促進肝細胞溶解。研究人員還評估了GS-9688是否抑制了免疫抑制細胞亞群，這些細胞亞群可能會增強抗病毒效果。GS-9688的刺激，可降低CD4+調節性T細胞和單核細胞性髓源性抑制細胞（MDSC）的頻率。殘留的MDSC表達，更高水平的陰性免疫調節因子galectin-9和PD-L1。
相反，GS-9688誘導免疫調節性TNF相關凋亡誘導配體+（TRAIL）調節性NK細胞的擴張與精氨酸酶-I+多形核MDSC（PMN-MDSC）的脫顆粒。2020年12月25日英國倫敦大學學院免疫與移植研究所感染與免疫科和美國吉利德科學公司研究人員共同完成的這項，使用TLR8激動劑GS-9688治療慢性B肝的抗病毒與調節介質的重新建模研究，結論是：
抗HBV的多種細胞因子（TfGs和TfGs），能夠激活人的免疫介質（TfGs和Tf8）。在降低某些免疫調節亞群頻率同時，它還增強了其他免疫調節亞群的免疫抑制潛力，突出了潛在的生物標誌物和免疫治療靶點，以優化GS-9688的抗病毒效果（研究方法與結論來自：HEPATOLOGY）。接下來，小番健康帶讀者梳理一下，吉利德科學正在開發的B肝在研新藥GS-9688（上圖來自：吉利德科學HBV藥品研發管線，GS-9688與PD-L1（GS-4224）進展）。
GS-9688的II期和AASLD2020試驗結論
往期介紹，GS-9688是一種口服、強效、選擇性的小分子TL8激動劑。在慢性B肝感染的土撥鼠模型中，顯示出它能夠誘導抗病毒反應，且耐受性良好。GS-9688也是目前處於第2期臨床試驗具有代表性的研究藥物之一。前期數據表明，GS-9688與口服抗病毒藥物聯合使用較長時間後，耐受性良好，並顯示出劑量依賴性的藥效學活性。在24周內，5%使用GS-9688患者的B肝表面抗原或e抗原水平，下降超1 log10 IU/mL。
當然，最近一次公布GS-9688數據是在2020年美國肝病研究年會上（AASLD2020）。口服GS-9688治療24周的安全性與有效性數據（第2期臨床研究）。研究數據表明，連續口服3毫克劑量24周，按照每周給藥1次GS-9688，符合安全性與耐受性，只是在完成24周治療後，未出現1名受試者的表面抗原水平下降幅度達到臨床終點。
GS-9688的作用機制是，激活慢性B肝患者的先天免疫，第2期臨床數據主要是針對安全性與有效性方向。2期主要結果是：每周1次口服GS-9688符合安全性與耐受性，並能夠誘發部分慢性B肝患者的B肝表面抗原下降。目前，GS-9688正在進行治療48周隨訪，預計該藥將會與其他藥物聯合應用來完成探索性評估。