原創 沈遙遙 醫學界神經病學頻道
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今天的我們介紹腦袋裡一把「胡椒粉」，病因為哪般？
近年來，由於醫學進步，發現不少罕見神經系統疾病，作為一名神經醫生也需要了解一下，雖然不常遇見，但不代表不會遇見
。
類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎症伴腦橋血管周圍強化症(CLIPPERS)，簡稱CLIPPERS症候群。是一種比較罕見的以淋巴細胞浸潤為主、類固醇激素治療有效的中樞神經系統慢性炎性疾病。
CLIPPERS症候群於2010年首次描述，平均年齡為50歲（年齡範圍13-86歲），男女比例為3:1。MRI病灶出現在特定部位（以腦幹和小腦為主）的斑片狀、放射狀異常信號影，增強後出現特徵性影像學表現—「胡椒粉樣」瀰漫斑點狀、不規則線樣強化。
然而有一些疾病的影像學表現與CLIPPERS症候群相似，如多發性硬化、MOG抗體相關性疾病、原發性中樞神經系統血管炎（PACNS）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫病（CNS-LYG)。
為此，2017提出了新的CLIPPERS症候群診斷標準：
1. 臨床表現
a. 亞急性腦橋小腦功能障礙，伴或不伴其他CNS症狀如認知障礙、脊髓病
b. CNS症狀對類固醇激素治療敏感
c. 無周圍神經系統疾病
d. 對於臨床表現缺乏更好的解釋
2. MRI
a. 主要分布於腦橋和小腦的均勻一致的釓增強後強化結節，無環形強化和佔位效應，病灶直徑＜3mm
b. 類固醇激素治療對強化病灶有顯著改善
c. 均勻一致的T2異常信號，其範圍沒有明顯超過強化病灶大小
d. 脊髓T2異常信號和強化病灶性質同上
3. 神經病理
a. 血管周圍淋巴細胞浸潤為主和實質瀰漫性浸潤，灰質和白質均可受累
b. T細胞浸潤為主(CD4＞CD8)，伴不同程度巨噬細胞浸潤。
c. 缺乏髓鞘缺失或局灶性繼發性髓鞘缺失
d. 對於病理改變缺乏更好的解釋
▎ CLIPPERS症候群的病理表現
（A）腦橋病理活檢示明顯炎性浸潤。（B）血管周圍淋巴細胞浸潤為主和實質瀰漫性浸潤，無明顯邊界。（C）鄰近炎性區域疤痕樣組織。（D）T淋巴細胞浸潤。（E）B淋巴細胞浸潤。（F）CD8+細胞少於CD3+細胞的50%。（G）巨噬細胞浸潤參與。（H）炎性區域軸索密度減低和軸索球樣變提示軸索損傷。（I）髓鞘染色提示脫髓鞘。（J）箭頭所示和放大後可見嗜酸性粒細胞。（K）淋巴細胞和漿細胞分布於神經元周圍。（L）漿細胞浸潤。（M）星形膠質細胞增生。
▎CLIPPERS症候群臨床表現
步態共濟失調、復視、面部感覺異常、構音障礙常見。其他臨床表現還包括眩暈、噁心、耳鳴、聽力下降、認知功能障礙、味覺障礙、假性球麻痺、動作性震顫、眼球震顫、痊孿性輕癱、吞咽困難等。
CLIPPERS症候群MRI表現
典型MRI表現為腦橋和小腦點狀強化病灶，半數患者病灶超過腦橋和小腦，包括脊髓、中腦、延髓、大腦半球。通常激素治療後強化病灶完全消退。
特徵：T2異常信號範圍沒有超過T1釓增強後強化病灶，激素治療後強化病灶完全消退，強化病灶＜3mm。
圖1 腦橋和小腦受累
圖2 高位頸髓和延髓受累
▎需要鑑別的CLIPPERS mimics
1. MOG抗體相關性疾病
患者男，43歲，因步態共濟失調、言語不清8個月就診。神經系統查體：小腦性共濟失調、眼球震顫、輕度構音障礙和右側偏身感覺減退。
MRI示腦橋和中腦大的融合性T2FLAIR高信號，病灶圍繞第四腦室和中腦導水管。增強後點狀和線樣強化。脊髓MRI未見異常。腦脊液蛋白、細胞數正常，病原學檢測陰性。
自身免疫性抗體包括ANA、ENA、ANCA、抗甲狀腺抗體、ACE、抗GQ1b、副腫瘤抗體陰性。PEC CT掃描未見異常。激素衝擊治療（1g/day）3天後改為口服80mg/day，3個月內減停。患者臨床症狀很快完全恢復。
激素停用4個月後患者臨床復發，出現復視、步態共濟失調加重。MRI示腦橋中腦病灶再發，伴點狀或結節狀強化。複查時血清抗MOG抗體陽性。重啟激素聯合硫唑嘌呤（150mg/day）口服，患者臨床症狀恢復，隨訪5年未再發。
2. 多發性硬化（MS）
患者女，28歲，多次復發緩解病程入院（2000年單側視神經炎；2001年癱瘓、小腦性共濟失調、尿道括約肌功能障礙、下肢感覺異常；2002年Lhermitte徵）。
完善病原學檢測、血管炎相關抗體、抗甲狀腺抗體、抗AQP4抗體檢測陰性。符合McDonald MS診斷標準，予β-幹擾素治療。2011年患者突發眩暈、噁心、步態共濟失調，激素衝擊治療（1g/day，連用5天）。
顱腦MRI示腦橋（鄰近右側三叉神經）、腦室周圍、脊髓T2高信號。增強後腦橋點狀和線樣強化病灶，類似於CLIPPERS。6個月後複查MRI無強化病灶。
3. 原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）
患者男，58歲，因共濟失調和復視2個月入院。神經系統查體：小腦性共濟失調、眼球震顫、左側周圍性面癱。
腦脊液（CSF）：蛋白99mg/dl，淋巴細胞19/mm3，未見寡克隆帶和異型細胞。顱腦MRI T1增強後可見點狀和線狀強化病灶，累及腦橋、小腦中腳、小腦、右側內囊（A, B）。脊髓MRI未見異常。激素衝擊治療（1g/day，連用5天）臨床和影像緩解（C, D），後改為口服激素。
18個月後患者再發復視和共濟失調，逐漸加重至臥床不起，複查顱腦MRI示腦橋病灶融合，左側丘腦、胼胝體壓部和膝部新發斑片樣病灶（E, F）。左側額葉病理活檢證實為中樞神經系統淋巴瘤。
4. 原發性中樞神經系統血管炎（PACNS）
PACNS是主要局限於腦實質、脊髓和軟腦膜的中小血管的罕見重度免疫炎疾病。常累及不同區域的多支血管且呈節段性分布，故常為多發病灶。
PACNS病變範圍較廣，以幕上病灶最多見，腦幹、小腦也均可受累，偶見脊髓病灶。急性期增強掃描均有強化表現，大部分患者呈斑片狀強化，其次腦回狀或團塊狀，環狀強化最少見。約5％～15％的PACNS表現為腫塊樣病變，與腦腫瘤難以鑑別。
30%-50% PACNS患者出現腦血管事件。
（A）DSA示多灶性腦動脈狹窄。(B) DWI示不同血管供血區彌散受限。(C)黑血成像可見左側M1段血管壁強化。（另一例患者）（D）雙側MCA多發節段性狹窄。（E）雙側基底節DWI彌散受限。(F)左側腦室旁腦實質出血。
5.中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫病（CNS-LYG）
淋巴瘤樣肉芽腫病( lymphomatoid granulomatosis, LYG) 是一種少見的以血管為中心，伴有血管壁破壞的淋巴細胞增生性疾病，與EB病毒感染有關。類似於CLIPPERS的CNS-LYG十分罕見。
CNS-LYG的影像學表現可分為瀰漫浸潤性病變或團塊狀病變兩類，MRI檢查可見腦實質內單發或多發病灶，T2WI高信號，病灶呈點狀或線狀強化，可伴有腦膜及腦神經的不規則強化。團塊狀的病灶多強化不均，周圍有明顯水腫帶，並可進一步演變為中心無強化而周圍環狀強化的病灶。
Tobin等對比分析23例CLIPPERS和12例CLIPPERS mimics的MRI特點
MRI表現
CLIPPERS
CLIPPERS mimics
T2病灶範圍近似於強化病灶
23
5
佔位效應
1
4
中心無強化
0
3
強化結節＞3mm
3
7
不均勻強化
0
4
不均均T2信號
0
4
激素治療後強化消失
22
8
由此，重申CLIPPERS症候群的MRI特徵：
主要分布於腦橋和小腦的均勻一致的釓增強後強化結節，無環形強化和佔位效應，病灶直徑＜3mm。
類固醇激素治療對強化病灶有顯著改善。
均勻一致的T2異常信號，其範圍沒有明顯超過強化病灶大小。
以上3個MRI特徵對於排除上述CLIPPERS mimics有重大意義，新的診斷標準的敏感性和特異性分別為93%和69%。
▎小結
臨床上遇到胡椒粉樣強化病灶不要輕易就下CLIPPERS症候群的診斷，部分疾病類似CLIPPERS，如MS、MOG抗體相關性疾病、PACNS、PCNSL、CNS-LYG。需要反覆對比MRI表現、在隨訪過程中複查以及有效的使用影像學技術進行病因篩查。新的CLIPPERS症候群診斷標準的提出有利於進一步縮小臨床診斷範圍。
參考文獻
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本文首發：醫學界神經病學頻道
本文作者：九江學院附屬醫院神經內科 沈遙遙
責任編輯：章麗
原標題：《大腦中出現一把「胡椒粉」？這個影像學徵象都有哪些病？》
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