耐藥危機的「沉默海嘯」,抗生素的明天在哪裡?

圖片來源@視覺中國

文 | 陳述根本

1928年，英國科學家弗萊明在培養細菌時無意中發現了青黴素的存在，由此催生了現代抗生素行業。自此，外科手術稱為常規治療手段，器官移植得到迅速發展，易引起免疫系統下降的化學療法也應用於癌症治療中。青黴素得以成為醫學史上的一次偉大革命，並幫助改變了醫學進程。

幾十年來，抗生素從曾經致命的感染中拯救了無數人的生命，為人類傳染病的防治做出了重要貢獻。然而，在第一批抗生素徹底改變醫學的半個多世紀後，由於在醫療衛生領域和動物衛生領域的過度使用或誤用，這些不可或缺的抗生素正迅速失去效力。

抗生素的過度使用給現有的治療方法帶來威脅，而替代藥物的研發進展又相對緩慢。抗生素耐藥性正在凝聚成一場「沉默的海嘯」，更重要的是，人們對這一切毫無察覺。即便察覺，也似乎無計可施。

抗生素耐藥性的「沉默海嘯」

抗生素作為微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的一類次級代謝產物，主要通過幹擾細胞的生化進程，進而抑制細胞的生長和分裂，最終起到殺死細胞的目的。

在青黴素開了抗生素行業的道路以後，科學家相繼發現了更多能控制細菌和真菌微生物感染的抗生素。其中，通過篩選土壤中的微生物，分離得到可以抑制結核桿菌生長的化合物的發現，闡明了抗菌化合物最小抑制濃度（Minimal Inhibitory Concentration，MIC）的測定方法，為後續土壤微生物中藥物的研發奠定了基礎，也推動了抗生素研發進入到黃金時期。

然而，20世紀60年代以後，研究者發現環境中天然的微生物代謝物具有相當大的藥理學或毒理學缺陷。因此，從土壤中獲取新的抗生素變得越來越困難。人們開始轉向基於已知抗生素的作用機制在體外合成新的抗生素分子，但合成出的新抗生素種類很少，僅有1953年的硝基呋喃、1960年的喹諾酮類和1987年的惡唑烷酮類的藥物。

在新型抗生素研發後勁不足的另一邊，卻是抗生素耐藥性的野蠻生長。事實上，抗生素產生耐藥是一個自然過程。從發生機制上講，當微生物發生突變或獲得耐藥基因時，就會產生耐藥性，引起感染的微生物在接觸通常能殺滅它們或停止其生長的藥物後還能存活。

對自然環境以及永久凍土樣品的中微生物的研究表明：抗生素耐藥性基因組具有遺傳多樣性，它們廣泛存在於所有生態系統環境中，而且早於現代抗生素時代數千年。這意味著，細菌在接觸抗生素之前，就已存在具有耐藥性的個體。

而抗生素的使用，實際上是幫助細菌進行自然選擇，絕大多數普通細菌被殺滅，少數具有耐藥性的細菌卻可存活下來大量繁殖。於是，抗生素使用劑量越來越大，失效的抗生素也越來越多。

此外，由於缺乏與其競爭的菌株，那些接觸特定的藥物仍能存活的菌株就會生長和傳播，導致「超級細菌」的出現。近年來，各種新型「超級耐藥菌」不斷被發現。比如，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和極耐藥結核分枝桿菌等，而至今，它們都難以通過現有藥物治療。

抗生素的過度使用加劇了耐藥性發展和傳播的速度，而人們又缺少新的藥物來應對這些新出現的超級細菌。儘管缺乏全面的數據，但世界衛生組織(WHO)已將抗生素耐藥性列為人類面臨的十大公共衛生威脅之一。抗生素耐藥性正在凝聚成一場「沉默的海嘯」，埋下未來可能陷落的伏筆。

耐藥危機伏筆已現

根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的數據，僅美國每年就有逾280萬抗生素耐藥病例，逾3.5萬人因此喪生。在印度，抗生素耐藥性導致的新生兒感染每年會造成近6萬新生嬰兒死亡。聯合國(UN)擔心，到2050年，全球每年會有1000萬人死於耐藥性感染。

抗生素耐藥不僅嚴重影響人類健康，更對經濟造成巨大負擔和損失，僅美國醫療系統每年就需要花費200億美元解決耐藥問題。英國經濟學家奧尼爾預計，到2050年全球抗生素耐藥可累計造成100萬億美元的經濟損失。此外，世界銀行和聯合國糧農組織的報告還指出，如2050年仍未解決抗生素耐藥性問題，全球年度GDP將下降1.1%～3.8%，等同於2008年金融危機的影響。

導致產生耐藥性的一個根本因素就是藥品濫用。經濟的發展讓更多人能獲得拯救生命的藥品，但卻往往因為過度和不必要使用，抗生素的效用與真正的醫療需求背離。

患者經常在不確切知曉用藥需求的情況下，就要求醫師開具抗生素和其他藥品，甚至直接通過零售渠道購買。即使他們尋求並遵從專業的醫療建議，醫生也經常會開出不恰當的處方，例如用抗生素來治療病毒感染，而不是細菌感染。

與此同時，食物鏈也助長了對抗生素的耐藥性。目前，已有越來越多的人達成共識，即在動物和農業中不必要的抗生素使用是導致抗生素耐藥的重要原因。農業和水產養殖業顯然需要抗生素，正確使用抗生素可保障動物健康福利以及糧食安全。

然而，抗生素在全球的使用大部分不是用於治療患病動物，而是為了防止感染，或僅僅是為了促進生長。在畜牧業中抗生素不僅使用量巨大，而且常常包括那些對人類非常重要的藥物。在美國食品和藥品管理局（FDA）定義為醫學上對人類重要的抗生素中，70%（按重量計算）都用於動物。

儘管抗生素耐藥問題愈演愈烈，但人類失去這些藥物的速度遠遠超過其替代藥物的研發速度。全球每年抗生素約有400 億美元的銷售額，但只有 47 億美元來自專利抗生素。

自20世紀80年代以來，發現抗生素的速度急劇下降。在過去20年間，即使極少數新型抗生素能上市，也是源自幾十年前的科研突破。「唾手可得」的天然抗生素產品已再難找到，基因組篩選技術，在 20 世紀 90年代第一次使用時，也未能實現抗生素發現的革命。

這與20 世紀下半葉人們健康觀念的變化緊密相關，即人類面臨的最大公眾健康挑戰，至少在發達國家，已不再是感染性疾病，而是非傳染性疾病。這種認為傳染病是「昨天的問題」的看法導致研究重點的過度調整，過度傾向於非傳染性疾病，最終忽視了傳染病的研發。

此外，製藥企業也逐漸放棄了抗生素研究，轉向可能並不更容易研究但絕對具有更高商業回報的領域，比如腫瘤學。2010年以來，腫瘤學領域新產品的註冊率比 20 世紀初提高了一倍，充分展示出持續的行業關注對具有科學挑戰性但商業利潤豐厚的疾病領域的影響。但是，抗生素只吸引了非常少量且還在不斷收縮的風險投資。

據統計，2003-2013 年共有380億美元風險投資投入到醫藥研發，但只有18 億美元投向抗菌藥物研究。儘管耐藥性問題越來越嚴重，以至於公眾對抗生素耐藥性問題也愈發關注，但投資總數還是下跌了超過四分之一。

終於，在第一批抗生素徹底改變醫學的半個多世紀後，抗生素的過度使用給現有的治療方法帶來威脅，而替代藥物的研發進展又相對緩慢。抗生素耐藥性正在凝聚成一場「沉默的海嘯」，埋下未來可能陷落的伏筆。阻止耐藥危機大爆發，已經刻不容緩。