顱內動脈瘤（IA）是一種氣球狀的擴張病變，通常位於顱內動脈的分支處，世界上約3%的人口患有IA。IA破裂會引起動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH），這是一種嚴重的中風，約有三分之一的aSAH患者死亡，另有三分之一的aSAH患者生活無法自理[1]。研究顯示，IA的平均發病年齡為50歲，年齡≥50歲的女性其發病率是該年齡段男性的兩倍。值得注意的是，IA存在明顯的遺傳傾向，一項針對雙胞胎的研究顯示，aSAH遺傳易感性為41％[2]。
家族性IA在遺傳學中的既往研究[3]
已知IA生成機制與遺傳學密切相關，因此，其相關易感基因是目前IA遺傳學研究的熱點。家族性IA為從遺傳學角度研究IA的發病機制提供了很好的切入點。家族性IA是指在一級親屬或一級和二級親屬中均出現≥2個親屬被確診為患有aSAH或有未破裂動脈瘤[4]。
隨著對家族性IA研究的深入，科學家發現多個家族性IA相關基因突變位點。來自日本學者的研究顯示，日本IA家系患者CDKN2BAS基因上的rsl333040位點出現了T等位基因，提示CDKN2BAS基因的第7和第15內含子攜帶的等位基因rsl333040-T可能為IA的相關致病基因，該結果也被其他的學者所證實。該位點上rsl0757278和rsl333045多態性亦與家族性IA發病明顯相關[5]。
圖1: rsl0757278和rsl333045多態性亦與家族性IA發病明顯相關
有學者通過DNA連鎖研究得出13個基因位點與IA顯著相關(1p34.3-p36.13，4q32.25，p15.2-p14.3，5q22-q31，7q11，8p22，11q24-q25，12p12.3，13q14.12-q21.1，14q22，14q23-q31，19q13，Xp22)，最終，6個基因區域(1p34-36，4q32，7q11，14q22，19q13，Xp22)在2個以上的獨立研究中被發現，證明以上6個區域與IA發生相關，為尋找IA的遺傳學機制提供了有利信息[6]。
全基因組分析使家族性IA研究出現新突破
隨著全基因組外顯子測序技術的出現，對家族性IA研究有一些新的發現。IA的遺傳模式尚不清楚，常染色體顯性遺傳可能是最常見的遺傳方式，在家族性和散發性IA病例中發現與染色體1p34.3-36.13、7q11、19q13.3和Xp22有關，而全基因組研究以CDKN2BAS和SOX17基因的證據最強。
隨著全基因組關聯研究（GWAS）的發展，科學家已經可以實現對遺傳的多基因模型分析。2020年11月16日，荷蘭學者在Nature Genetics雜誌上發布了一項研究，使用IA的GWAS確定了17個風險位點和遺傳重疊與臨床危險因素。該研究納入了對10,000例破裂和未破裂的IA病例以及300,000例歐洲和東亞血統的對照進行了GWAS，發現了17個風險基因座，其中11個是以往沒有報導過的。這一研究揭示了IA的多基因架構，並解釋了超一半IA病例的疾病遺傳力，揭示破裂和未破裂的IA之間存在高度遺傳相關性[7]。
圖2: Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors
1、研究方法
研究人員對10,000例破裂和未破裂的IA病例以及300,000例歐洲和東亞血統的對照進行了全基因組關聯研究（GWAS）。並使用了最新的技術來分析遺傳基礎結構，包括LD評分回歸、遺傳相關分析、孟德爾隨機化和藥物靶點富集分析。
2、研究結果
在該研究中，發現了17個基因風險位點，其中有11個新基因風險位點，分別為SLC22A5/SLC22A4/P4HA2 (chromosome (chr) 5)、NT5C2/MARCKSL1P1 (chr10)、FGD6/NR2C1 (chr12)、PSMA4 (chr15) and BCAR1/RP11-252K23.2 (chr16)、SOX17、6q16.1、10q23.33、11p15.5、12p12.2、12q21.22和20p11.23。值得注意的是，標記中的突變點解釋了超一半IA病例的疾病遺傳力，且遺傳力是多基因的。破裂和未破裂IA之間的風險位點高度相似，這些特徵之間的遺傳相關性接近100%。
圖3: GWAS薈萃分析關聯結果[橫軸表示染色體位置；縱軸表示該關聯的-log 10（P值）]
3、研究結論
該研究中，研究人員發現基於單核苷酸突變（SNP）的遺傳力為21.6％，約可解釋了50%以上的遺傳易感性。且有力的證據表明，大多數IA遺傳力是多基因的。該研究的結果進一步突出了IA遺傳結構的幾個主要特徵。首先，研究確定了內皮細胞是IA破裂風險中的關鍵細胞類型。其次，在375個測試性狀中，吸菸和血壓易感性是IA的主要遺傳危險因素。第三， IA與其他中風類型之間以及IA與AAA之間，遺傳相關性是主要驅動因素。最後，該研究發現了抗癲癇藥和性激素在IA中存在多效性特徵。
IA發病機制探索的未來新方向
在許多年前，Frances Murphey描述了Murphey氏突起，指的就是動脈瘤的破裂點（在不規則動脈瘤中），其有時可以在蛛網膜下腔出血後觀察到，動脈瘤不規則對應更高的破裂風險是合理的，對於動脈瘤的形成過程，科學家提出4種假說：(1)形成迅速，並快速破裂的動脈瘤(幾天至幾周時間內)；(2)緩慢形成並在幾年內破裂的動脈瘤；(3)形成緩慢，未破裂動脈瘤；(4)動脈瘤形成達到10mm後停止生長。
鑑於IA的高危險性，近年來，科學家們一直致力於探討IA的具體發病機制，以期可做到防範於未然。而GWAS法檢測IA基因風險位點，可確定是否存在相關的位置候選基因，卻忽略了某些未知的與IA發病相關的功能候選基因。相對於其他的測序技術，近年快速發展的WGS技術是利用高通量測序平臺對不同個體或群體進行全基因組測序，並在個體或群體水平上進行全面的生物信息分析，WGS可全面挖掘DNA水平新的和稀有的遺傳變異，可檢測到顱內動脈瘤患者基因組內較大的結構性變異及基因拷貝數變化等，為篩選顱內動脈瘤易感基因，研究顱內動脈瘤發病及遺傳機制提供更全面、更可靠的遺傳信息。但是目前採用WCS技術對顱內動脈瘤進行的遺傳學研究及其少見，這是值得探索的問題。
參考文獻：
1. Nieuwkamp, D.J., et al., Changes in case fatality of aneurysmal subarachnoid haemorrhage over time, according to age, sex, and region: a meta-analysis. Lancet Neurol, 2009. 8(7): p. 635-42.
2. Korja, M., et al., Genetic epidemiology of spontaneous subarachnoid hemorrhage: Nordic Twin Study. Stroke, 2010. 41(11): p. 2458-62.
3. 張振, 趙巖, and 楊新宇, 顱內動脈瘤發生的分子基礎和遺傳學研究進展. 中華神經外科雜誌, 2017. 33(1): p. 103-106.
4. Mackey, J., et al., Affected twins in the familial intracranial aneurysm study. Cerebrovasc Dis, 2015. 39(2): p. 82-6.
5. Olsson, S., et al., Association between genetic variation on chromosome 9p21 and aneurysmal subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2011. 82(4): p. 384-8.
6. Kim, C.J., et al., Identification of an autosomal dominant locus for intracranial aneurysm through a model-based family collection in a geographically limited area. J Hum Genet, 2011. 56(6): p. 464-6.
7. Bakker, M.K., et al., Genome-wide association study of intracranial aneurysms identifies 17 risk loci and genetic overlap with clinical risk factors. Nature Genetics, 2020. 52(12): p. 1303-1313.