Angew:裸蓋菇素psilocybin首次人工合成 順便聊聊＂毒＂蘑菇的化學

2021-02-13 CBG資訊

20世紀50年代，兩個美國遊客在墨西哥瓦哈卡（Oaxaca），從世代守護的人口中得知了一種流傳了多個世紀的馬薩特克（Mazatec）傳統。他們回國後將這段「深刻」的經歷訴諸於照片和文字，成就了一篇著名的Life雜誌文章，由此開啟了一場廣泛的、聲勢浩大的迷幻蘑菇（psilocybin mushroom）運動。1958年，伊薩蘭學院化學家Albert Hofman第一次分離得到了迷幻蘑菇中的有效成分裸蓋菇素（psilocybin）。1962年，哈佛大學臨床心理學家Timothy Leary設計了耐人尋味的臨床實驗，試圖證明裸蓋菇素可以影響情緒和記憶。

Enzymatic synthesis of psilocybin(來源:Angewandte Chemie International Edition)

從那時起，許多科學家開始試圖弄清楚裸蓋菇是如何製造裸蓋菇素的，以便人為合成並進一步作為精神藥物開發。但這些嘗試都失敗，直到近期，耶拿·弗裡德裡希·席勒大學（Friedrich-Schiller-Universität Jena）的科學家對兩種裸蓋菇做了基因測序，以確定促進生成裸蓋菇素的酶的基因，並進一步使用工程菌確認基因活動和合成步驟的確切順序。結果顯示，合成裸蓋菇素需要有四種酶參與，包括色氨酸脫羧酶（PsiD）、羥化酶（PsiH）、磷酸化酶（PsiK）、甲基轉移酶（PsiM），而更進一步的研究則發現其中三個（PsiD, PsiK, PsiM）是必要的。最後，科研人員利用這三種酶設計了「一鍋法」反應，從4-羥基-L-色氨酸（4-hydroxy-L-tryptophan）出發首次合成了裸蓋菇素。

毒蠅蕈和毒素蠅蕈醇(來源:Wikipedia)

真菌製造出的致幻劑遠不止裸蓋菇素一種。比如，寄生在黑麥上的麥角菌（Clavicps purure），從它裡面提取的麥角酸二乙胺（Lysergic acid diethylamide）就是鼎鼎大名的致幻劑LSD；再如毒蠅蕈（Amanitamuscaria），它含有毒素蠅蕈醇（Muscimol），能帶來眩暈和致幻效果，毒素蠅蕈醇還存在於另一種菌類豹斑傘（Panther Cap）中。

劇毒傘、毀滅天使和毒傘肽（來源：Wikipedia）

目前發現，含有致幻化合物的蘑菇約有190種。而所有蘑菇到底有多少種，至今還沒有確切的統計，目前已經發現的約在2.7萬種以上，其中有些蘑菇含有致命毒素。眾多蘑菇毒中最危險的兩種是毒傘肽和奧萊毒素。兩種外表很「安全」的蘑菇，卻被命名為「劇毒傘」（Death Cap）和「毀滅天使」（Destroying Angel），恰恰就因為它們含有毒傘肽（Amatoxin）。毒傘肽是一個結構相似的化合物家族。常見的毒傘肽包括α-鵝膏蕈鹼、β-鵝膏蕈鹼和γ-鵝膏蕈鹼，它們的每千克體重半數致死量大約在0.5到0.75 mg 之間。毒傘肽的毒性發作時間為6~24小時。最初的症狀一般是胃痙攣、嘔吐和腹瀉，隨著時間推移逐漸加重，5到8天後導致肝臟和腎臟衰竭，毒發身亡。毒傘肽中毒案例中約有10%~20%的人死亡，而倖存者往往也需要接受肝移植手術。

死亡帽和奧麴黴素（來源：Wikipedia）

毒蘑菇「死亡帽」（Deadly Webcap）和「傻瓜帽」（Fool’s Webcap）則含有奧曲毒素。這種毒素期初會導致胃痙攣、噁心和排尿減少（甚至無法排尿）。這些症狀一般誤食三周左右才會出現，短期內不易察覺。小鼠實驗中，奧曲毒素的每千克體重半數致死量為12-20 mg，人的耐受性稍好。

論文連結：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201705489/abstract

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