對於眼球運動異常和共濟失調的年輕患者該如何診斷和鑑別診斷？近期（4月21日）Neurology雜誌臨床推理系列報導了一例16歲女孩出現共濟失調、振動幻視和行為改變，一起看看其臨床推理過程吧。
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病例簡介
患者為16歲女孩，既往無相關病史，因「眩暈、振動幻視和步態不穩1周」就診。患者視物移動和不穩；述其存在焦慮，在急診室有驚恐發作。就診前幾個月中，患者對兄弟姐妹表現出非典型的煩躁和攻擊性。在眩暈發作前一周，患者因鼻竇炎完成了為期5天的阿奇黴素治療。患者於發病前一年內無旅行史；否認吸毒或酗酒、性行為、病例接觸、近期蝨子或蚊子叮咬。
查體顯示，緩慢、低聲和刻意言語，警覺性好；對人、地、時間和場景定向力好；命名、理解和重複等未見異常；能回憶3/3個單詞；眼球各向運動良好，但在水平和垂直方向上都有持續的快速眼動，主要見於第一凝視位和固視時，眼動為共軛性、中等幅度和高頻（視頻1，第1部分），無慢相。Dix-Hallpike和甩頭試驗均為陰性。儘管患者在住院的第3天出現雙側辨距不良，但初次檢查時無意向性震顫、輪替運動障礙或辨距不良。患者有明顯的軀幹共濟失調，從而限制了步態評估。餘檢查未見明顯異常。
視頻1 患者眼球運動異常。
該視頻顯示了該患者入院時的眼動障礙，以及治療後眼球運動異常的改善。值得注意的是，儘管視頻無法清晰地捕捉到垂直平面上的快速眼動，但神經病學團隊和眼科團隊注意到，在水平掃視振蕩上疊加有輕度垂直成分。由於患者在檢查過程中出現症狀，因此很難通過視頻捕獲該組分。
定位及定性診斷
患者的表現有多個定位，包括延髓（眩暈）和腦橋/小腦（振動幻視、共濟失調、斷續語言以及可能的行為改變）。其快速且重複的眼部運動可以歸為眼撲或眼陣攣。缺乏慢相可以排除眼球震顫，而快速性使得擺動性眼球震顫不太可能。相反，眼球運動為掃視幹擾，必須將其與掃視間隔正常的掃視區分開來，例如掃視性方波。眼撲和眼陣攣等掃視振蕩包括快速共軛振蕩，主要見於第一凝視位，並引起振動幻視（不穩定錯覺）。眼撲僅限於一個平面，而眼陣攣性振蕩可以為多向性，伴各種幅度和頻率[1]。
問題思考：
1.下一步該怎麼做？
鑑別診斷
鑑於患者的共濟失調和伴掃視間隔正常的多向掃視振蕩，考慮為眼陣攣共濟失調症候群。考慮到該患者近期的上呼吸道症狀和年齡，眼陣攣共濟失調症候群的鑑別診斷範圍很廣，包括感染性、原發性自身免疫或副腫瘤性腦炎症候群，以及脫髓鞘和代謝性疾病，如Celiac病，低血糖，尿毒症和鈷胺素、硫胺素或維生素E缺乏症。因此必須進行血清和腦脊液檢查以及頭顱影像學檢查，以尋找感染性和炎症性證據。對於副腫瘤病變，還應對胸部、腹部和骨盆進行影像檢查，以排除佔位或惡性腫瘤。小兒神經母細胞瘤常出現眼陣攣共濟失調（通常與肌陣攣相關），但該症候群通常累及年齡較小的兒童[1-3]。對於自身免疫性腦炎，應同時檢測血清和腦脊液中抗體。
該患者的血清學檢查顯示白細胞升高（14,000個細胞/μL），丙氨酸氨基轉移酶（35 U/L）、天冬氨酸氨基轉移酶（42 U/L）和紅細胞沉降速率（41 mm/h）輕度升高。代謝全套、促甲狀腺激素、鈷胺素、葉酸、維生素A和E、抗核抗體、C反應蛋白、銅藍蛋白和血管緊張素轉換酶均在正常範圍。肝炎全套陰性。CSF檢查顯示303個有核細胞/μL（93％淋巴細胞），蛋白質升高（74.3 mg/dL），10個紅細胞，正常的CSF/血漿葡萄糖比為54/98（0.56），初壓為22mmHg，免疫球蛋白G指數正常（0.68，正常
頭顱MRI平掃和增強未顯示出炎症或脫髓鞘證據；小腦和腦幹未見異常。胸部、腹部和骨盆的MRI顯示右側卵巢佔位，包含有實質和囊性成分（圖1）；實質成分輕度增強，與畸胎瘤一致。左側附件和卵巢未見明顯異常。
圖1 骨盆MRI。
MRI冠狀位（A）軸位（B）顯示具有實質和囊性成分的右側卵巢佔位。影像學檢查結果提示卵巢畸胎瘤。
問題思考：
1.最可能的診斷是什麼？
2.在卵巢畸胎瘤的背景下，如何解讀CSF結果？
多學科會診
根據卵巢畸胎瘤，最可能的診斷是副腫瘤性病因引起眼陣攣共濟失調症候群，需要免疫抑制治療，但患者的CSF特點與潛在的感染病因有關。因此在開始使用類固醇之前要求進行感染科會診。
感染科推薦了其他檢查包括CSF EB病毒和巨細胞病毒的PCR，血清和CSF的西尼羅河病毒抗體檢測，CSF的蟲媒病毒抗體全套檢測，血清、糞便和鼻咽的腸病毒PCR，鼻咽肺炎支原體和微粒孢子蟲PCR，以及血清埃裡希氏菌PCR，以上檢查結果均為陰性。雖然CSF的細胞增多需要廣泛的診斷檢測，但畸胎瘤提示了神經系統綜合症的病因。儘管如此，在類固醇啟動之前，主要考慮為HSV腦炎。為此，患者接受了500 mg阿昔洛韋靜脈注射；CSF HSV PCR檢測回報為陰性後開始類固醇激素治療。
婦科腫瘤科會診進行了腹腔鏡右輸卵管卵巢切除術。同時，患者開始了2天的1 g/kg/d靜脈輸注免疫球蛋白（IVIg）以及5天的1 g/dIV甲基潑尼松龍治療。IVIg和類固醇治療的第一天，患者的眼陣攣得到改善，主觀眩暈感也得到改善（視頻，第2部分）。在完成IVIg和類固醇療程後，其眼撲和辨距不良持續改善，並且不再感到頭暈（視頻，第3部分）。
討論
1. 眼陣攣的簡史和可能機制
眼陣攣於1962年首次被描述[3]。可能的機制有：浦肯野細胞損傷可能會去抑制小腦深部的小腦頂核，從而抑制休止神經元。這些休止神經元對旁中腦橋網狀結構（PPRF）中的興奮性衝動神經元提供緊張性抑制作用，後者控制水平掃視。失去休止神經元的抑制性節律會導致PPRF中不受控制的衝動爆發，進而通過外展肌和動眼神經核出現眼球震顫[1]。
卵巢畸胎瘤相關的眼陣攣既往有5篇關於卵巢畸胎瘤相關的眼陣攣共濟失調症候群的文獻報導[4-8]。而對249例畸胎瘤相關性腦炎患者進行的大型回顧性研究中，只有10例（4％）出現了眼陣攣[9]，所有10例患者的NMDA抗體均為陰性，畸胎瘤切除和不同的免疫抑制治療後，其中8例患者完全康復，15個月後有2例輕度共濟失調。作者指出，這種畸胎瘤相關性腦炎主要見於年輕的女性患者，似乎對免疫治療有反應。此外，他們注意到CSF細胞增多者比例較高（7/10，中位數=37個白細胞/μL，範圍=10-182）和CSF蛋白升高比例也很高（5/10，中位數=64 mg/dL，範圍=49-100)。總的來說，在畸胎瘤背景下的免疫治療反應性腦幹-小腦症候群強烈指向了免疫介導的副腫瘤過程[8,9]。該患者的表現符合已發表的卵巢畸胎瘤相關的眼陣攣共濟失調症候群的範圍，並且免疫抑制治療後預後良好。
2. 神經免疫學和眼陣攣共濟失調症候群
該患者腦脊液的流式細胞術分析為將來的治療提供指導意義。除了存在寡克隆帶外，其CSF還有CD19+（9.3％）和CD19+ CD20+ B細胞（7.8％）輕度擴增的特徵。因此，患者可能會受益於B細胞耗竭療法（即利妥昔單抗）。在發現腦脊液B細胞升高與眼陣攣-肌陣攣症候群的症狀嚴重程度相關之後，利妥昔單抗的使用已被證明在此類患者的快速誘導中有效，同時腦脊液B細胞計數明顯減少[2]。許多證據指向B細胞在該症候群發病機理中起著關鍵作用[1,10]。
該病例為很少報導的卵巢畸胎瘤相關的腦幹-小腦性腦炎。將其異常的眼球運動正確地歸類於眼撲-眼陣攣譜系中，對於正確診斷至關重要。任何表現為亞急性共濟失調、眼撲或眼陣攣的女性青少年或成年患者均應進行胸部、腹部和骨盆的影像學檢查，以排除神經母細胞瘤、神經節神經母細胞瘤、乳腺癌、小細胞肺癌和婦科腫瘤等佔位病變[9]。據我們所知，該患者是已發表的第16例畸胎瘤相關的眼陣攣個案報告。一線免疫抑制幹預（IVIg和甲基潑尼松龍）可迅速改善症狀。由於殘餘的眼球運動異常（儘管患者報告IVIg和類固醇治療後改善了50％以上），患者在門診接收了1,000 mg IV利妥昔單抗，如果症狀持續，計劃在6個月內重複給藥。
參考文獻：
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原文索引：Andrew Silverman, Chindhuri Selvadurai, John Picard, et al. Clinical Reasoning: A 16-year-old girl with ataxia, oscillopsia, and behavioral changes. Neurology, April 21, 2020; 94 (16).