1671年，一名丹麥解剖學家Stensen首次報導了一例法洛四聯症患兒的解剖學異常情況。但直到1888年，Fallot才對這類疾病的4大特徵(室間隔缺損、漏鬥型肺動脈狹窄、主動脈騎跨、右心室肥厚)作出了詳細、準確的描述，並將其命名為「藍色疾病」。此後30餘年裡，這一病症一直被稱作「肺動脈狹窄-閉鎖合併室間隔缺損病」。由於過於冗長，被加拿大兒科心臟病學專家Abbott縮略為「法洛四聯症」。
1970年VanPraagh等認為法洛四聯症的本質是單聯症，即胚胎時漏鬥部發育不良及漏鬥部間隔向頭側，向前和向左移位所致，而1975年Goor，Lilihei等認為與肺動脈幹的內翻不足和圓錐隔部向小梁間隔部對線的旋轉不完全有關。法洛四聯症的外科治療經歷了50年前的姑息治療，直至如今大部分病例可在任何年齡段都可以進行解剖糾治，1944年Blalock和Taussig首先採用鎖骨下動脈和肺動脈吻合術，此後Potts和Smith（1946年）及Waterston（1962年）陸續報導了其他部位的體肺動脈吻合的分流術，1948年Sellors和Brock採用經右心室作閉式肺動脈瓣切開與漏鬥部肌肉切除的疏通術治療本症。而法洛四聯症根治手術，則是由Lilihei於1954年首次完成。
法洛四聯症患者常見的臨床症狀是發紺，呼吸困難，大腦缺氧抽搐，意識喪失，蹲踞。患者自幼出現的進行性青紫和呼吸困難，易疲乏，勞累後常取蹲踞位休息。嚴重缺氧時可引起暈厥，長期右心壓力增高及缺氧可發生心功能不全。
隨著醫學技術的發展和進步，手術修復成為治療該疾病主要的治療方法，以「經心房/肺動脈途徑修復術」為主，極大改善了患兒的預後。現在，多數患兒會在1周歲內接受修復術，並根據是否發生「肺動脈瓣反流」來決定，是否需要在成年後進行肺動脈瓣置換術。