背景
腸道微生物群在兒童發育過程中起著重要作用。兒童期發育是指從出生到青春期結束之間發生的生理、心理和情感的變化。兒童發展可以分為四個不同的階段：嬰兒期、學齡前階段、兒童中期和青春期。偏離常模可能是疾病發展的早期跡象，無論是營養不良或肥胖、自閉症譜系障礙 (ASD)的社會發育遲緩、食物過敏或哮喘。對於這每一個問題，腸道微生物群因素都尤為顯著。腸道微生物群與兒童發育之間的關聯為改善健康預防提供了一個獨特的機會，也是兒科醫學的基石。
環境會影響微生物群的發育 (圖1)。雖然關於微生物群在出生前是否通過胎盤的子宮內微生物定植而受到影響的數據存在衝突，但一致認為出生後立即微生物定植的數據顯著性增加，其中初始定植由兼性厭氧菌引起，隨後是專性厭氧菌。此外，有證據表明，通過臍帶血接觸細菌和細菌產物會影響兒童喘息的風險，並引發IL-13反應。
圖1. 影響兒童期微生物群發育的因素. 為簡單起見，該圖代表了健康足月母乳餵養嬰兒最常見的優勢類群，以及可能導致優勢類群改變的兒童期事件或暴露事件。對成人腸道微生物群和整個兒童期發育中微生物群的比較表明，腸道微生物群存在一個時間進程。嬰兒期的微生物群不如成年期多樣且不穩定。嬰兒的微生物群取決於許多因素——分娩方式、乳汁消耗、藥物暴露和環境。斷奶標誌著飲食的顯著改變，此後變形菌的數量大大減少。在兒童期，多樣性增加，穩定性也增加。到青春期，腸道微生物群尚不類似於成人腸道微生物群，但確實顯示出向需氧菌和兼性厭氧菌數量總體減少以及厭氧物種同時增加的趨勢轉變。雖然確切的人數和變化可能尚不清楚，但很明顯，環境和生理因素會誘發變化。
人體腸道內的微生物群具有許多重要功能。除了細菌間的交流，這些類群還以許多重要的方式與宿主相互作用。腸道微生物群的功能是提供必需的營養物質，將膳食纖維代謝為短鏈脂肪酸 (SCFAs)，教育宿主免疫系統，並產生生物活性神經遞質，如γ-氨基丁酸 (GABA)、色氨酸代謝產物和組胺。
簡介
2020年12月8日，來自美國芝加哥大學兒科的Erika C. Claud及其課題組在Gastroenterology (IF: 17.373)雜誌上發表了名為Childhood Development and the Microbiome: The Intestinal Microbiota in Maintenance of Health and Development of Disease During Childhood Development的研究。詳細探討腸道微生物群在膳食纖維代謝為短鏈脂肪酸 (SCFAs)，教育宿主免疫系統，並產生生物活性神經遞質這些方面，以及它們在生物學和兒童疾病中的作用。
主要結果
微生物群與機體生長
腸道微生物群在調節營養能量獲取、生長激素信號傳導和預防病原體定植等方面發揮著關鍵作用。有研究指出，腸道微生物群發育紊亂，特別是在出生後的頭兩年，會影響生長軌跡。腸道微生物群影響體重的機制包括增加膳食能量獲得、促進脂肪沉積、改變運動活性、飽腹感效應和全身炎症活化。
既往文獻對微生物組和正常體重增加和身長增長參數在早產兒中進行了研究。Lu等人證明了微生物群對生長的重要性，來自良好生長 (按重量計)的早產兒的微生物群轉移到無細菌小鼠母鼠，可產生具有良好生長表型的小鼠幼鼠。相反，來自發育不良嬰兒的微生物群轉移後可產生發育不良的小鼠幼鼠，這種發育不良與炎症增加有關。Yee等人表明，早產兒的微生物群會影響體重增加量和身長，身長改善的嬰兒β多樣性波動性越高，微生物群成熟度越低。
也有研究調查了腸道微生物群對營養不良和生長不良的影響。單純飲食幹預並沒有被證明能有效糾正營養不良中的體重，最近研究還報導了腸道微生物群作為生長軌跡的關鍵組成部分。在一項對馬拉威雙生子研究中，發現營養不良的雙胞胎有一個異常的微生物群。雖然沒有觀察到與誇希奧科病一致相關的特定類群，但為了證明微生物群是誇希奧科病的原因，向無菌小鼠移植了受影響的雙生子的冷凍糞便，隨後出現了顯著性體重減輕和代謝變化。一項涉及孟加拉國患有嚴重急性營養不良 (SAM)兒童的研究發現，220種細菌類群的比例在健康兒童中的比例存在顯著性差異。該研究描述了出生後頭兩年腸道微生物群的發育情況，並將「成熟度指數」歸因於按比例代表的分類群。將嚴重急性營養不良組與健康對照組進行比較時，發現嚴重急性營養不良兒童的腸道微生物類群持續不成熟。有趣的是，這種不成熟甚至在引入導致暫時體重增加的營養幹預後仍持續存在，這表明腸道微生物群的成熟是長期預期生長所必需的。
腸道病毒也可能在生長發育和營養不良中發揮作用。病毒體與嬰兒及其腸道細菌微生物群同步發育。在Reyes等人對健康的馬拉威雙生子的研究中，發現嚴重急性營養不良雙生子的微生物群中存在環狀病毒科病毒，但其影響尚不清楚。
中樞神經系統的發育
腸腦軸的存在早已在既往研究中被提出。所提出的信號傳導模式是雙向的。自上而下的信號來自大腦，通過迷走神經的傳入纖維影響胃腸道的運動、感覺和分泌功能。自下而上的信號傳導通過傳出迷走纖維影響大腦的功能，特別是杏仁體和下視丘。生物活性代謝物由腸道中的微生物群產生，可作為神經遞質發揮作用。5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙醯膽鹼和GABA由腸道微生物產生。無論是在產前還是從出生到青春期，小膠質細胞對神經發育都是不可或缺的。小膠質細胞是存在於中樞神經系統的巨噬細胞，在天然免疫和神經保護、吞噬細胞碎片和突觸修剪中發揮重要作用，它們驅動與全身炎症協調的神經炎症。
神經發育與微生物群發育同步進行 (圖2)。雖然神經元遷移和神經發生發生發生在胎兒發育期間，但膠質細胞生成、突觸形成、髓鞘形成和突觸修剪在整個兒童期和成年早期仍在持續進行。整個貫穿兒童期的持續性神經元發育可以被各種因素影響發育軌跡，其中一個因素是腸道微生物群。代謝異常可導致代謝產物譜的改變，從而影響腸神經中樞神經系統信號傳導、腦免疫功能、中樞神經系統炎症以及血腦屏障的功能和完整性。
圖2. 幼年星形膠質細胞發生期間，神經發育和微生物群發育平行，始於子宮內，持續大約2年。星形膠質細胞通過協調突觸形成和功能、神經元存活和軸突引導來塑造發育中的大腦神經迴路。少突膠質細胞從產前持續至4年，負責髓鞘的產生。髓鞘形成始於出生至8歲，80%的成人髓鞘形成發生在2-3歲之間。突觸發生始於產前，持續4年，突觸修剪髮生於3年至10年。在這裡，我們可以看到與神經發育同時發生的微生物學變化。生長和可塑性最高的時期代表了腸-腦軸可能受到影響的關鍵窗口。
自閉症譜系障礙(ASD)是一種特殊的兒童期疾病，其特徵是與微生物群相關的社會和交流異常。自閉症兒童的微生物群中的擬桿菌屬水平較高，厚壁菌屬水平較低。在晚髮型自閉症兒童的糞便中也發現了數量增加的梭菌屬物種。既往研究報導了多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素調節失調的機制。Sharon等人證明，從患有ASD的人類供體接受糞便移植的無菌小鼠表現出類似ASD的行為，而接受正常發育個體糞便移植的小鼠未表現出任何變化。具有ASD樣行為的小鼠大腦中幾個與ASD相關基因具有顯著的廣泛選擇性剪接。
本研究進一步證實了以下假設：腸道微生物群通過產生神經活性代謝物調節行為，特別是腸腦連接有助於ASD的病理生理學。此外，儘管確切病因尚不清楚，但人們相信，腸道微生物群的改變會導致許多ASD患者出現相關的胃腸道問題，如腸易激症候群 (IBS)。腸道微生物群可能通過調節受體表達促進疼痛的中樞感知。對腸易激症候群和疼痛的研究發現，某些乳桿菌菌株會改變腸上皮細胞的μ阿片樣物質和大麻素受體表達，其作用類似於嗎啡。人體研究的發現支持了腸腦連接在ASD病因和治療中的重要性。在一項開放標籤試驗中，Kang等人發現，接受糞便移植的自閉症兒童在社交技能和適應行為方面有所改善。
免疫系統的發育
免疫系統負責識別和響應無數自我與非自我分子。腸道微生物群作為暴露於非自身的最大表面積，對這一功能至關重要。嬰兒期和幼兒期是免疫系統教育和建立對共生生物耐受性的關鍵時期，同時也是培養保護宿主免受病原體侵害的能力的關鍵時期。
肺發育與功能
在小鼠和人類模型中均證明了腸-肺軸的存在，並觀察到肺部疾病可能受腸道微生物群變化的影響，反之亦然。用脂多糖刺激小鼠肺部會導致腸道內細菌數量顯著性增加。此外，肺炎會誘導腸損傷並減少腸上皮細胞增殖。來源於腸道微生物群的短鏈脂肪酸可能具有抑制肺部炎症的作用，其機制由肝臟介導。
結論及展望
腸道微生物群在人類發育和持續穩態中起著至關重要的作用，是許多不同功能軸的基礎部分 (圖3)。我們認為，腸道微生物群實際上是一個器官系統，具有對人類發展至關重要的多種功能。器官系統的定義是一組器官作為一個生物系統一起工作，以執行一項或多項功能，並且腸道微生物群符合該標準。
圖3. 從腸道微生物群到各種器官系統的雙向和單向溝通影響兒童健康和疾病的機制。 雖然確切的溝通機制仍有待理解，但這些是最常見的假設途徑。溝通可沿神經纖維、激素軸並通過許多不同細胞因子、生物活性胺、微生物相關分子模式 (MAMP)和短鏈脂肪酸的介導發生。
微生物群研究相對較新，主要集中在細菌分類群上，但如上所述，微生物群還包括病毒群和真菌群。隨著新技術的發展和越來越多的基因資料庫的出現，未來研究以闡明兩者的作用是至關重要的。需要對腸道微生物群的組成和變化的影響進行臨床研究，最好是在大量健康兒童和患有不同疾病的兒童中進行。我們對微生物群的功能以及腸道生物失調與兒童期疾病發展之間的相互作用了解不多。此外，還需要進一步了解各種微生物群及其成分 (細菌、病毒和真菌)之間的聯繫。識別影響發育的偏差可促進微生物基礎治療的重要發展。
原文連結
https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)35526-8/pdf?referrer=https%3A%2F%2Fwww.geenmedical.com%2Fsearch%3Fquery%3D%257B%2522keyword%2522%3A%2522Gut%2522%2C%2522factors%2522%3A%255B4%255D%257D%26page%3D1#secsectitle0010
參考文獻
1.Ronan Victoria,Yeasin Rummanu,Claud Erika C,Childhood Development and the Microbiome: The Intestinal Microbiota in Maintenance of Health and Development of Disease During Childhood Development.[J] .Gastroenterology, 2020, undefined: undefined