來源：北京商報
作者：陶鳳 湯藝甜
持續攀升的發病率，無藥可醫的困境，讓阿爾茨海默症（AD）成了一道難以跨越的天塹，但凡有一絲研發喜訊，都會成為患者和家屬的寶貴希望。最新的好消息來自美國食品和藥物管理局（FDA），醫藥公司渤健和衛材推出的阿爾茨海默症藥物將會被送至FDA的評審臺，時隔17年之後，FDA會再次批准治療阿爾茨海默症的新藥嗎？
新的希望
353美元，當地時間11月4日美股收盤時，渤健的股價攀升了42%，幾乎是近期日均交易量的8倍，盤中一度漲至363.92美元，創下8個月以來的新高。
股價創新高的背後，是渤健在AD領域傳出來的喜訊。當天，FDA在官網上公布了諮詢委員會提供的背景資料。
其中，FDA審評員指出，渤健的實驗性AD藥物被證明有效，增加了其迅速獲得批准的機會。「申請人已經提供了大量的有效性證據來支持批准」，FDA工作人員在該機構網站上發布的一份審查該藥物的文件中表示。
根據安排，當地時間11月6日，由FDA召集的一個由外部專家組成的小組預計將會開會，討論渤健和衛材公司用於治療AD患者的阿杜卡奴抗體（Aducanumab）生物製品許可（BLA）申請，並投票決定是否向FDA推薦批准這款創新療法。
據了解，阿杜卡奴抗體是一種與β澱粉樣蛋白（β-amyloid）結合的人類單克隆抗體。它能夠有選擇性地與AD患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積結合，然後通過激活免疫系統，將沉積蛋白清理出大腦。主要是針對AD輕度認知障礙患者。
早在今年7月，渤健和合作夥伴衛材就向FDA提交了阿杜卡奴抗體的生物製劑上市許可申請。一個月後，FDA表示，將對兩家公司的實驗性AD藥物阿杜卡奴抗體進行快速審查，而這也是FDA 17年來首次審查治療這種精神疾病類藥物的申請。
進入快速審查通道意味著FDA將於明年3月7日對該藥物的上市批准作出決定，這比標準審查通常預期的10個月要更快。受該消息提振，渤健當天的股價截至收盤時上漲了10%。
如今，無論是即將來臨的審批，還是背景文件裡的初步認可，都足以讓渤健興奮不已。
值得一提的是，FDA通常會遵循諮詢委員會的建議來審批藥物。而在此前不久，FDA剛剛將11人外部專家諮詢小組中一位持批評意見的成員驅除，該成員為梅奧診所的臨床神經病學家大衛·諾普曼博士，他的名字已經從FDA外部專家顧問預備會議上被撤下。
數據爭議
不過，也不可高興得太早，畢竟，審批流程還未開始，FDA的態度也無從明確得知。在AD藥物領域，FDA一直沒有鬆口，自2003年以來，FDA尚未批准任何有關治療AD的新藥。更何況，渤健阿杜卡奴抗體的數據還存在爭議。
比如被剔除的大衛·諾普曼就對試驗數據有質疑。諾普曼參與了這款藥物的臨床試驗，上周日，他在一篇論文中寫道，「阿杜卡奴單抗治療阿爾茨海默症認知功能障礙的功效無法通過臨床試驗得出不同的結果」，並呼籲渤健進行另外的第三階段試驗。
除了諾普曼的質疑之外，FDA也有統計專家稱渤健的分析數據存在缺陷，並不能證明阿杜卡奴抗體的有效性。
事實上，在研發路上，渤健也經歷了挫折。渤健很早之前就開始了阿杜卡奴抗體的試驗，2017年10月，渤健和衛材開始就這款藥物的開發和商業化展開合作。
去年3月，渤健和衛材宣布，由於臨床數據令人失望，他們將停止這款針對AD輕度認知障礙患者的藥物的全球III期臨床試驗。根據渤健的說法，在分析了截至2018年12月26日的來自1748名患者的數據之後，相關研究在完成後不太可能達到預期效果。
但到了去年10月，兩家公司又宣布，在與FDA討論並進一步分析更大量的數據之後，他們將尋求對該藥物的監管批准。
即便有過失敗的經歷，即便臨床數據仍然無法讓所有審查者滿意，但渤健的進展仍然讓外界看到了一絲希望，華爾街已經用實際行動表明了態度。富國證券分析師Jim Birchenough表示，儘管FDA的最終結果難以預測，但相信會議上將會有更多積極的建議，預計周五的諮詢委員會將建議批准通過該新藥，並將渤健評級由「持有」上調至「買入」，同時將其目標價上調至390美元。
難在哪
FDA短短的幾個字，就讓渤健的股價飆升了40%，也扭轉了華爾街的態度，足見市場對於AD藥物的期待。
國際阿爾茨海默症協會發布的《2018年世界阿爾茨海默症報告》顯示，截至2018年，全球共有5000萬AD患者，社會相關成本達1萬億美元，而隨著人口老齡化的趨勢，預計到2030年全球AD患者將會達到8200萬人，2050年將達到1.52億人。
「從西醫的邏輯講，必須清晰病理機制，然後有與之相對應的藥理，達到治療目的。如果病理機制清晰，獲批還是有可能的。」中國中醫科學院中醫學副教授孫海舒指出。
不過，由於AD發病機制尚未明確，現有藥物均只能緩解臨床症狀，改善或逆轉AD進程的藥物尚未出現。「阿爾茨海默症很難真正治癒，其誘因可能有多種，還有適應症的問題，最多只能是延緩。」醫療戰略諮詢公司LatitudeHealth創始人趙衡坦言。
抗體藥物研發總監閆閏告訴北京商報記者，阿爾茲海默症的發病機制至今沒有定論。之前多年此研究領域傾向於認為beta-amyloid是致病根源，但是隨著針對減少beta-amyloid產生的臨床藥物相繼折戟，學界業界也開始重新審視此理論。而如果連發病機制都無法確定，開發治療藥物就更難上加難了。
除了上述原因以外，閆閏還提到了其他因素，包括科研模型和臨床標準等等。以臨床標準為例，閆閏稱，早期FDA的臨床藥效判定標準是對認知能力和記憶的改善。但早期阿爾茲海默症患者並沒有這兩個方面的表現，而晚期的重症患者如果藥物效果不夠強又很難展示出藥物的療效，從而造成大量藥物在臨床階段折戟。FDA已經調整判定標準，把biomarker的改變納入判斷標準。但biomarker本身的確定和檢測又是一個難點。
此外，閆閏還指出，神經類疾病是傳統難攻的領域，因為血腦屏障的存在，以及大腦自有的獨特免疫系統，中樞神經系統疾病一直是藥物研發的困難領域。隨著對大腦的深入研究，也慢慢展示出大腦各區域的異質性，每個功能區域對藥物響應可能不同，也就加大了系統治療的難度。
據了解，目前全球獲批用於臨床治療的藥物只有5款，即多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛以及多奈哌齊+美金剛複方製劑。不過，這些藥物主要作用機制為膽鹼酯酶抑制劑或NMDA拮抗劑，只能達到改善腦血流量，促進腦認知功能恢復的作用，無法徹底根治老年痴呆。
不是沒有藥企努力過。在過去20多年來，全球各大製藥公司相繼投入了數千億美元研發藥物，美國藥品研究與製造商協會2018年發布的報告指出，在1998-2017年期間，全球已有146個AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4個藥物成功上市；同時，幾乎所有靶向β-澱粉樣蛋白的治療策略在臨床試驗中也全軍覆沒。AD新藥研發失敗率高達99.6%。
趙衡表示，「大家認為這個市場很大，也在持續投入，但總體上來看，沒有龍頭藥物，且新藥的失敗率太高了」。
去年3月，渤健宣布終止臨床試驗之後，大多數研究人員和生物技術公司的高管都認為，儘管阿爾茨海默症的病例在不斷增加，但他們幾乎看不到任何希望能夠研製出一種能夠幫助患者的藥物。
因此，阿杜卡奴抗體一度被認為是阿爾茨海默症最後的希望。對於相關的實驗數據、審批流程等情況，北京商報記者聯繫了渤健方面，不過截至發稿還未收到回復。
值得一提的是，除了阿杜卡奴抗體，去年11月，由上海藥物研究所和上海綠谷製藥累計投入4億美元共同研發的阿爾茨海默症原創新藥——「九期一」甘露特鈉膠囊（GV-971）獲得中國國家藥品監督管理局有條件批准，並在國內正式上市。該藥物用於輕度至中度阿爾茨海默症，改善患者認知功能。今年4月，FDA批准「九期一」開始在北美、歐盟等地開展臨床試驗，預計2024年完成。