正德十六年正月，明武宗朱厚照郊祀時伏地嘔血，太監們七手八腳將其送回宮。武宗眼看病重不起，各方勢力蠢蠢欲動，陰雲密布。
該年三月，司禮監太監魏彬來到內閣，對內閣首輔楊廷和等人道：「太醫院的御醫已經智窮力竭了，以重金尋訪天下名醫，或許有民間隱士能夠有辦法醫治陛下的病。」楊廷和心知這並不是他來內閣的目的，他應該是想要打聽皇位繼承的問題，好為應對新皇帝做好準備。這事楊廷和也不能明著點破。他一邊出榜求醫，一邊給他講了些明朝皇位繼承的倫序之說，實際上就是隱晦地告訴他未來誰可能會繼承皇位。魏彬對此非常感激，唯唯諾諾地答應後便離開了。他雖然是司禮監太監，其實並沒有多大權勢，所以為人行事還是比較謹慎。
十日之後，太監谷大用、張永到內閣傳信：武宗晏駕於豹房，遵照皇太后的懿旨將其移至大內，內閣趕緊商議確定應當即位的藩王。楊廷和早有準備，他從袖中拿出《皇明祖訓》，將太祖所定皇位繼承的規矩指給太監們看：「祖訓規定皇位兄終弟及，誰都不能違背，以親以長，興王世子朱厚熜最為合適。」太監們將此事告訴張太后，經張太后同意，以朱厚熜為皇位繼承人。
當眾人商議如何迎接興王時，吏部尚書王瓊率領九卿怒氣衝衝地來到左掖門，對楊廷和厲聲道：「我乃九卿之首，皇位繼承之事為什麼沒有人跟我等商量？興王世子成為皇位繼承者，怎麼也沒有人通知我？」王瓊在武宗朝時與寵臣錢寧、江彬內外勾結，靠著這層關係不經內閣隨意升遷官員，培植私黨，更是因此成為少師、吏部尚書，與梁儲、蔣冕地位相當。楊廷和對其恨之入骨，但是當時有皇帝的關係在他也拿王瓊沒有辦法。此時武宗已經去世，太后也不站在他們這邊，楊廷和等幾位大學士在這新皇、舊皇交替之際其實是權勢最大的一方勢力。對外有內閣之尊，背靠太后的全力支持，豈是王瓊之輩所能撼動？史載：「廷和左右目，遂皆不對，乃薨然散去。」九卿連與楊廷和對視都不敢，在楊廷和逼視之下，迅速作了鳥獸散。王瓊也只得訕訕離開。
正德時，寵臣平虜伯江彬遵照武宗的命令將一些能徵善戰的邊軍調到京城駐守，而以京城軍隊調往九鎮。當武宗去世時，江彬其實是當時京城軍馬最多的一股勢力。楊廷和等人在商討迎接新皇時，對其一直有所提防。不管他有沒有謀逆之意，楊廷和等人反正是已經將其定為了反賊。
按照規矩，迎接新皇需要內廷的太監、勳臣、內閣大臣各一位。為了應對江彬可能的不良圖謀，楊廷和決定留在京師主持大局。他擔心自己一個人獨木難支，又決定留下年齡相對較輕的大學士蔣冕為輔助。這樣一來，迎接新皇之人只能是梁儲。但梁儲年事已高，楊廷和又怕他不願奔波，便以旅途勞累為由激將他。梁儲果然上當，他不禁怒道：「事孰有大於迎天子者乎？怎麼敢以疲憊為由推辭呢？」迎接新皇之事就這樣定了下來。
當時太監魏彬在內廷勢弱，楊廷和便趁機勸說他：江彬必反，與其牽連過多必受其害，而除掉江彬等人對增加魏彬權力有莫大助益；何況合力除掉江彬也是大功。魏彬本身有些親內閣，這樣一勸說便順利地被拉到內閣陣營。他來到太后居所，將江彬之事儘量誇張地敘說一通，又將楊廷和的安排告訴太后。張太后知道此時事情危急，她當即秘密頒下懿旨，命太監張永、武定侯郭勳、許泰、尚書王憲挑選各營兵分布到皇城四門、京城九門以及南北要害之地；東廠、錦衣衛及各監察御史秘密監察城中動靜，有異常立即匯報。楊廷和又起草武宗遺詔：罷威武營團練諸軍，各邊兵入衛京師者重賞之後遣回，鎮守各皇店、皇莊的官校及兵卒勒令返還各衛，哈密、吐魯番、佛郎機等使者皆給賞後遣返還國，豹房所供奉的番僧、少林僧及諸技擊射生等人員一切罷遣。
江彬及其黨羽面臨這個變局其實確實有過起兵稱帝的念頭。江彬的黨羽都督僉事李琮尤其狠厲、狡黠，他極力勸說江彬起兵，即便不成功，也可以直接北走，投降蒙古。江彬聽到這個提議後，有些猶豫不決。就在這時，一場剷除江彬的大網已然展開。
當時參與謀劃的有楊廷和、蔣冕、毛紀及司禮監的魏彬、溫祥。太監張永非常聰明，他從太后及宮內宮外的行動中已經猜測到事情的大概。太后下旨讓江彬入慈寧宮請安。江彬當時也沒有懷疑，直接進了宮。進入西華門後，他經過張永的住所，張永請他小酌幾杯以待參拜的時間。等他看著時間差不多了，往慈寧宮前行時，太后逮捕江彬的旨意已經下達。江彬倉促之間，想要逃出宮中。他先是奔往西華門，結果西華門關閉。他又轉走北華門。當時眾多宦官們追在江彬身後，個個想著拿下他立功。兩拳難敵四手，在眾人的努力下，江彬終於被擒。而宮外，在楊廷和的主持下，江彬的黨羽都督神周、李琮相繼被逮捕。這些人一併被關入詔獄。
等朱厚熜被迎至京師登基時，一應不穩定因素都已被排除。在這個過程中，楊廷和處亂不驚，穩坐內閣，指揮若定，居功至偉。明朝皇帝個個很渾，但大臣中卻總有英傑之輩。這是明朝能夠延續近三百年的主因。
（《明武宗實錄》、《嘉靖以來內閣首輔傳》）