弘治年間，明朝在中興之主明孝宗朱祐樘的治理之下，經濟、政治等各方面都得到了恢復和發展。然而在明朝統治較為薄弱的一些地區，其內部矛盾激烈。弘治十二年（1499年），一場邊陲叛亂讓明孝宗頭痛不已。
這些叛亂發生在貴州普安州，起源於一起家族醜聞。普安州當地有一個苗族土司叫隆暢，他的妻子米魯貌美如花，他還有一個前妻生的兒子叫隆禮，但隆暢和隆禮關係不好。有一次，米魯回娘家居住，居然和另外一個土司阿保通姦。隆暢派隆禮去接回米魯，隆禮也和米魯通姦了。米魯、隆禮、阿保三人也就這樣保持著極度微妙的關係。隆暢知道後大怒，率本寨的士兵攻打阿保的寨子，還殺死了自己的兒子隆禮。米魯聞訊之後，與阿保合力攻打隆暢的寨子，殺死隆暢。後來兩個土司之間的鬥爭越來越大，見事情鬧大了，米魯乾脆扯旗造反，對抗大明朝廷，並逐漸演變成一場震懾西南的大叛亂，史稱「米魯之亂」。
明朝對雲貴地區的統治延續了元朝的土司制度，即土官治土民，朝廷在少數民族地區設立的地方政權，任命當地的土司為世襲的政權領袖。朝廷又制訂相應的制度，加強土司的管理，包括土官的職類、承襲、貢賦和徵發等。明朝推行這種土司制度有其無奈的一面，這些地區距離朝廷中央很遠，當地土司勢力強大。朝廷如要強力佔領這些地區，面臨的困難是：1.勞師以遠，軍隊駐紮耗損大量的人力物力；2.當地土司反抗，紛爭不止。這樣一來，朝廷就陷入泥潭而無法自拔。正因為朝廷無法佔據這些地區，才會採取土司制度，由朝廷和當地土司共同統治這些地區，實際上是朝廷對當地土司的妥協。造成的結果是，這些地區的實際統治者是土司，朝廷只是在名義上佔據這些地區而已。
米魯之亂剛開始時只不過是米魯、阿保、隆暢之間幾個土司的紛爭，規模並不算大。扯旗造反之後，米魯聯繫了很多土司共同起兵，其聲勢越來越大。朝廷希望土司之間相互制衡，卻不希望發生動亂。米魯殺死隆暢後，又率軍圍攻隆暢的妾適烏生的兩個兒子。面對米魯之亂，時任貴州巡撫並總督軍務的錢鉞一開始想當和事佬，代表朝廷出面，安撫各個參戰的土司，希望各土司罷兵停戰，但收效不大。
無奈之下，錢鉞、貴州總兵官曹愷、貴州鎮守太監楊友率軍數萬徵討米魯。雙方交戰一年多，本來互有勝負。到了弘治十四年(1502年)七月，米魯率軍攻打平夷衛，貴州都司發兵增援，都指揮使劉福卻接受了米魯的賄賂，故意延緩出兵。結果貴州的援軍在阿馬坡時，中了米魯的埋伏，幾乎全軍覆沒。
而後米魯率軍攻打普安州和安南衛，並使用詐降之計引誘楊友，楊友貪功冒進，中了米魯之計，米魯襲擊了盤江大營，楊友戰敗被擒。至此，明軍數萬軍隊在兩戰中幾乎全軍覆沒，僅有少量兵馬固守普安州，保普安州不失。史料記載明朝戰死的將領包括貴州右布政使閭鉦、按察使劉福、都指揮李宗武、郭仁、史韜、李雄、吳達等人。明朝在貴州一帶的文臣武將，幾乎被一網打盡，由此可以看出，明朝的損失是非常慘重。
《明史》：時鎮守中官楊友、總兵官曹愷、巡撫錢鉞共發兵討魯，大敗於阿馬坡。都指揮吳遠被執，普安幾陷。友等請濟師，乃以命軾。軾未至，而友等遣人招賊。賊揚言欲降，益擁眾攻圍普安、安南衛城，斷盤江道，勢愈熾。又乘間劫執友。右布政使閭鉦，按察使劉福，都指揮李宗武、郭仁、史韜、李雄、吳達等死焉。
貴州巡撫錢鉞徵討米魯失敗後，明孝宗才發現事情到了難以挽回的地步。明孝宗決定換帥，由左副都御史王軾督貴州軍務，出徵米魯。王軾調集廣西、湖廣、雲南、四川等附近的兵力共八萬人，並起用了已經致仕的大將王通統兵。大軍分分八路進軍，以絕對優勢的兵力強攻米魯，先在盤江攻破米魯的營寨。米魯竄逃後，明軍一路追擊，解除叛軍對安南衛的圍困。米魯逃回馬尾籠寨，又遭到明軍的圍剿，被明軍所破，米魯被殺。王軾平定米魯之亂總共花了五個月的時間，攻破米魯的土司營寨千餘座，斬首四千八百餘級，俘獲一千二百餘人。米魯之亂歷經三年時間，最終得以平定。
米魯不過是個女人，在男尊女卑的社會裡，居然能夠帶頭發動叛亂，給明朝帶來這麼大的麻煩。這場叛亂的發生表面上是因為一起狗血的家庭醜聞，實際上反映的是明朝邊陲對少數民族統治的失敗。朝廷為了避免個別土司過於強大，影響到朝廷，一般會採取兩個措施：1.利用土司之間的矛盾，扶持不同的土司，以形成制衡；2.在當地建立衛所，屯軍屯田，派世襲軍官坐守邊陲，並推行漢化政策。這種政策實際上是以世襲軍官對抗土司，以達到同時削弱世襲軍官和土司的目的。然而明朝的土司制度並沒有收到預期的效果，米魯之亂也能說明這點。
起初兩個土寨發生紛爭之時，明朝當地的官員只是坐視不理。米魯起兵叛亂時是聯繫當地諸多土司共同起兵的，這足以表明朝廷在貴州普安州的權威比較有限，不足以震懾當地土司。或者說，當地土司根本就沒有把明朝朝廷放在眼裡。當米魯叛亂聲勢越來越浩大之時，本來一些傾向於明朝，不隨米魯叛亂的土司也逐漸背叛明朝。各種史料雖沒有記載米魯究竟有多少兵力，但米魯兩次擊敗明朝大軍，並曾圍攻普安州和安南衛等衛所，足以表明米魯有數萬人。
貴州巡撫錢鉞書生氣十足，在叛亂初始階段的處理方式過於迂腐，使得明朝錯失平定叛亂的最佳時機，導致米魯勢大。錢鉞一開始並不想出兵徵討，而是希望安撫米魯，他堅信只要朝廷出面，就能讓米魯罷兵。米魯假意接受錢鉞的安撫，卻暗中聯絡其他土司。當錢鉞意識到米魯不會罷兵之時，米魯已經形成大勢。
邊境軍官的腐敗，也是讓米魯坐大的主要原因。明朝在全國實施的是衛所制度，即在全國共分16個都司，下轄200多個衛所，每個衛所約5600兵力，由五軍都督府管轄。衛所兵力戰時為兵，非戰時為民，進行屯田。到了明朝中後期，五軍都督府管轄的權力逐漸被剝奪，衛所由兵部管轄。進行以文治武，武官地位低下，前程有限。由於管理不善，衛所逐漸糜爛，腐敗現象嚴重，士兵缺乏訓練，軍官卻極力貪腐，衛所也沒有戰鬥力。米魯在起兵之時，曾賄賂貴州都司的將領劉福，劉福故意緩慢進軍，以至於錯失增援良機，使明軍戰敗，最終劉福也作繭自縛，在戰場上被殺死。
明朝成立以來，對邊陲少數民族的治理一向很頭痛，土司的叛亂此起彼伏，從沒有中斷過。到了明朝中後期，朝廷也意識到土司制度的缺陷，開始派遣官員參與治理地區，這就是改土歸流制度。但明朝的步伐邁得太小，不必真正意義上廢除土司制度，導致廢除土司制度也沒有收到預期的效果