2020年10月9日訊/
生物谷BIOON/---在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員可視化觀察了之前未知的ABL激酶的結構，從而為設計針對成年和兒童癌症患者的靶向療法提供新的見解。這項研究將推進對癌症靶向藥物產生的耐藥性的理解。相關研究結果於2020年10月1日在線發表在Science期刊上，論文標題為「Conformational states dynamically populated by a kinase determine its function」。
圖片來自Scientific Reports, 2019, doi:10.1038/s41598-019-38672-x。
這一成就的核心是美國最強大的核磁共振（NMR）光譜儀，該光譜儀於2019年安裝在聖猶大兒童研究醫院。就像顯微鏡讓科學家們能夠窺視細胞內部一樣，NMR光譜儀讓人們能夠可視化觀察以前看不見的或者說無法檢測到的分子結構，而這些結構是無法用其他技術觀察到的。
論文共同通訊作者、聖猶大兒童研究醫院結構生物學系主任Charalampos Babis Kalodimos博士說，「這是第一次捕捉到蛋白激酶如此短暫的構象，考慮到人類有超過500種激酶，這真正展示了還有很多未知領域需要探索。人們對ABL激酶及其耐藥機制已經研究了20年，但有了這項技術，我們如今處於改善靶向治療的新起點。」
了解ABL激酶BCR和ABL基因的融合促進了幾種癌症類型中的細胞生長，其中最明顯的是慢性骨髓性
白血病（CML）。第一種廣泛使用的靶向藥物通過幹擾ABL激酶來阻斷BCR-ABL基因融合的活性。藥物伊馬替尼（imatinib）在成人CML中取得了顯著的成功，有時也用於治療兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）。但是，白血病細胞往往對靶向BCR-ABL的藥物產生耐藥性，治療效果較差。耐藥性也是其他靶向藥物的常見現象。
聖猶大兒童研究醫院綜合癌症中心主任Charles W.M. Roberts博士說，「靶向藥物在患有癌症的成人和兒童中表現出了顯著的反應，他們的癌症是由像BCR-ABL基因融合這樣的特定
遺傳事件驅動的。但是，我們知道這些藥物通常只在耐藥性產生之前的一段時間內發揮作用。這一發現有助於我們了解這種耐藥性是如何發生的，並提供了能夠設計更好藥物的信息。」
這些研究人員使用NMR光譜儀研究了ABL激酶的結構，並了解更多關於耐藥性是如何發生的信息。他們可視化觀察了ABL激酶以前未知的形狀，以及這種蛋白如何從活性狀態轉變為非活性狀態。他們的研究顯示了ABL激酶的只在5%的時間內出現的短暫構象。
這些構象對ABL激酶如何被激活起著重要作用，並且可以被突變劫持而將編碼這種激酶的基因轉化為致癌基因。通過研究ABL激酶與靶向抑制劑伊馬替尼結合時的瞬態結構，這些研究人員更多地了解了對這種藥物的耐藥性是如何發生的。這些研究結果提供了對這種激酶不同狀態（包括非活性狀態）如何用於設計更具選擇性且可能更有效的抑制劑的新見解。
論文共同通訊作者、聖猶大兒童研究醫院結構生物學系的Tao Xie博士說，「通過闡明針對ABL激酶靶向藥物產生耐藥性的基本機制，我們已經展示了NMR光譜儀在更好地理解其他激酶和蛋白動態方面所擁有的潛力，在蛋白動態變化中，具有生物學重要性的構象僅在短暫的時間內出現。」（生物谷 Bioon.com）
參考資料：1.Tao Xie et al. Conformational states dynamically populated by a kinase determine its function. Science, 2020, doi:10.1126/science.abc2754.