李健教授談中國GIST治療進展與挑戰。
胃腸道間質瘤（GIST）屬於少見的間葉組織腫瘤，佔所有胃腸道惡性腫瘤 0.1％～3％。GIST可以發生於消化道任何部位，以胃和小腸最為常見。由於GIST起病隱匿，且容易被常規檢測手段忽略，往往在疾病晚期才被發現，對患者造成致命傷害。靶向藥物的出現改變了GIST治療現狀，而近年來臨床和基礎研究進一步改善了GIST患者的診斷和治療。
近20年來，中國GIST的治療與發展發生了哪些變化？與國外還有哪些差距？醫學界腫瘤頻道有幸邀請到北京大學腫瘤醫院的李健教授對此進行解答和分享。
靶向治療20年，爭議多，藥物少
自2000年第一例GIST患者經伊馬替尼治療成功以來，到現在已經過去20年了。
「GIST是較早使用小分子酪氨酸激酶抑制劑治療的實體瘤，這意味著沒有經驗可借鑑，意味著所做的東西具有開創性，意味著嘗試和爭議。」李健教授說。
靶向藥物輔助治療，劑量怎麼選？
「在GIST靶向治療領域，爭議始終是存在的。」李健教授介紹，「目前最大的爭議是靶向藥物的輔助治療。手術後，患者服藥的目的是降低復發率，可一旦停藥，就會有一部分患者面臨復發。」
手術後，靶向藥物究竟吃幾年？目前全球的「金標準」是3年，但很多臨床醫生發現，3年還是短，患者停藥依舊會復發。
「
中國醫生正在做5年和6年的臨床研究，期待研究結果的同時我也在思考，患者用藥5年、6年後，停藥依然復發怎麼辦？患者要永遠服藥嗎？還是說需要通過區分人群來確定服藥時間呢？這些問題其他實體瘤給不了我們答案，只能靠我們自己去探索。
」
三雄爭霸，難解耐藥之苦
自PDGFRα 基因突變被發現以後，GIST患者治療模式發生了巨大改變。目前，我國國家藥品監督管理局批准了3個靶向藥物上市，分別為伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼；美國僅比我們多一個藥物，為Avapritinib。
「
實際上這三個藥物已經上市很多年了，2002年伊馬替尼上市，2008年舒尼替尼上市，近10年後的2017年瑞戈非尼上市。不是沒有人研發新藥，而是很多新藥研究都失敗了，要麼腫瘤控制時間沒有達到預期，要麼毒副反應太嚴重，目前亟需新藥去解決GIST患者的問題。
」
伊馬替尼耐藥是GIST面臨的主要問題，從藥物作用機制來講，伊馬替尼耐藥可能是因為繼發突變點。舒尼替尼和瑞戈非尼針對一些繼發突變點有效，但有效點很少，這是目前的一個困境。
尋找耐藥的原因、機制，研發新的替代藥物成為研究者關注的問題。李健教授表示，未來可能獲批的靶向新藥有兩個，分別是Avapritinib和Ripretinib，兩藥都是新型的酪氨酸激酶抑制劑，對PDGFRα D842V突變的不可切除或轉移性GIST患者可能有效。目前，已經有中國的企業獲得了它們的運營權、銷售權以及臨床試驗權，若未來它們能夠在中國上市，或許會給中國GIST患者帶來非常大的福音。
免疫治療能否開花結果
大熱的免疫治療有沒有可能給中國GIST患者帶來獲益呢？李健教授表示，在GIST領域中，免疫治療也曾經嘗試過，但很遺憾現有的研究結果都不理想，因此很多學者認為GIST患者不是免疫治療的獲益人群，不過也可能是大家沒有找到對的方向。未來免疫治療是否能在GIST領域開花結果呢？需要更多人去探索。
國內外治療與發展，差距 OR 差異？
從前，國內外GIST的治療和發展被稱為「差距」，近幾年，隨著科技的進步和發展，這種「差距」逐漸轉變為「差異」。
新藥使用，基本同步
為了保護患者權益，相對於歐美國家，此前我國新藥審批流程較為複雜，審批時間較慢，導致很多中國患者不能快速用到新藥。「目前，我國在新藥審批方面已經加快了腳步，甚至我國患者有可能與國外患者同步接受新藥治療。」
藥物劑量存在差異
東西方國家GIST的流行病學特徵基本一致，對中國南方多個中心的2570例GIST病例進行回顧性分析表明，GIST男女患者的比例為1.15：1，中位年齡為58歲（範圍18-95歲）。主要腫瘤部位包括胃（64.5％）、小腸（25.1％）、結直腸（5.1％）、食管（1.9％）和胃腸外部位（3.3％）。
與西方國家相比，我國在GIST治療藥物劑量上存在一定差異。小分子酪氨酸激酶抑制劑的給藥劑量一般按照患者體重來計算，相比西方人群，中國患者的體重較低，使用藥物劑量相對較低。此外，東西方人群在相同劑量靶向藥物治療的耐受性方面也存在差異。
因此，對於伊馬替尼治療失敗後復發/轉移的患者，中國胃腸道間質瘤診斷治療專家共識（2017年版）的患者推薦劑量為600mg/天，而美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦的800mg/天。對於患有GIST且KIT基因外顯子9突變的患者，共識也提出了相同的建議。
同一種疾病，不同的「治療者」
與歐美國家不同的是，我國GIST研究主要由外科醫生進行。
「
事實上，在分診的時候，很多GIST患者就被分到了外科，而外科醫生本身對GIST的興趣就比較高，在科研方面具有一定優勢，因此我國GIST研究大多出自外科醫生。但內科醫生對於藥物的使用經驗更豐富，如果內外科醫生能夠加強合作，發揮各自的優勢，將會推動GIST領域科研向更好的方向發展。
」
另一方面，我國治療GIST的醫生通常來自胃腸腫瘤科，而不是軟組織肉瘤科。李健教授表示，GIST屬於軟組織肉瘤，說明它的發生發展、生物學特徵以及基因學特徵更接近軟組織肉瘤，因此軟組織肉瘤科醫生更適合接診GIST患者。
論文數量井噴式增長，
但優質的研究需要時間積累
1991年，中國醫生發表了第一篇關於GIST的文章，評估了該疾病的免疫組織化學特徵。2005年，中國醫生發表了第一篇關於GIST的英文文章。截至2017年12月31日，中國醫生已發表4931篇有關GIST的文章。過去5年中，在全球發表的GIST學術論文數量上，中國醫生排名第一。
中國醫生發表的GIST文章數量
量高質不高
李健教授表示，在GIST領域中國醫生發表論文數量越來越多的原因有三：
其一，大家對於GIST的認識越來越深刻；
其二，雖然中國GIST發病率較低，但隨著時間的延長，醫生積累的病歷資料會越來越多，也就「有東西可發」；
此外，近幾年我國對於科研的投入比較高，也使得中國GIST論文越來越多。
但是「多」，並不意味著質量高。
「
從論文研究方向上看，中國GIST文章作者，多是臨床醫生，這使得大多數文章是以臨床問題為導向的，前瞻性隨機對照研究相對較少。中國醫生發表的GIST文章中，單中心研究較多，其研究結果的引用價值並不高。近幾年大家注重多中心合作，開始由單中心研究向多中心研究轉變，這是一個好的趨勢。另外，臨床醫生做研究可能存在一定的局限性，如果想有突破還是需要結合基礎研究。
」
不可否認的是，在中國現有的考核機制下，很多臨床醫生會急於將文章發出去，導致文章量高質不高，「優質的研究是需要時間積累和打磨的，勿以SCI論英雄，數量上我們已經領先，接下來文章質量上也會越來越好。」
藥物研發能力制約科研能力
藥物研發能力也在制約著中國醫生的科研能力，但這種局面正在逐漸改善。
「
當一個疾病的手術模式定型後，這個疾病的發展便主要由新藥來帶動，過去10年中，我國新藥研發取得了不小的進步，目前已經有一些中國自己研發的藥物，嘗試用於GIST患者。
」
此外，我們也欣喜地看到，很多國外回來的學者開始投入精力進行一些大型的科研項目，這在一定程度上帶動了GIST科研發展。
從藥物研發能力上看，我國與西方國家還存在著一定差距。李健教授表示，隨著時間的推進，這種差距一定會慢慢減小。待我們有了自己研發的藥物後，它會帶動著中國醫生的科研能力進一步提高，那時候，我們在GIST領域不僅會有高質量的文章，也會有話語權。
參考文獻
[1]Jian Li ，Lin Shen，The current status of and prospects in research regarding gastrointestinal stromal tumors in China.Cancer.First published:15 April 2020 https://doi.org/10.1002/cncr.32684
[2] Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Expert Committee on Gastrointestinal Stromal Tumor.Chinese consensus guidelines for diagnosis and management of gastrointestinal stromal tumor.Chinese Journal of Cancer Research, Vol 29, No 4 August 2017
本文首發：醫學界腫瘤頻道 本文作者：Sunny 責任編輯：Sharon
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