原創 馬猴 時光派
@馬猴
亞利桑那大學
神經科學與認知科學
朋友，幹了這杯缸中腦
簡單來說，一支由上海交通大學主導的團隊發現了一種全新的抗衰老物質[1]。這種物質做的工作很微小，但是功效嚇的筆者都用開了「震驚體」。
這項研究於2020年4月17日發表在頂級科研期刊《PNAS》上
物質的名字叫做TPP-噻唑（TPP-thiazole），它的結構並不複雜，一個噻唑連在一個三苯基膦離子上（見下圖），功能更是質樸，輕度的抑制線粒體細胞色素c氧化酶（CcO），從而微弱的降低線粒體的ATP合成效率。研究人員把它以極低的劑量（90mg/每公斤體重/每日）混入2個月大的小鼠的日常飲水中，進行了16個月的長期餵食（後稱TPPT小鼠），然後TPP-噻唑的表演就開始了。
TPP-噻唑的分子結構
從細胞層面開始說：最能反映線粒體功能的指標包括小鼠體內電子傳遞鏈強度、編碼線粒體呼吸鏈複合酶基因的表達水平和線粒體數量等，這些指標在TPPT小鼠體內的衰退速度均大幅降低。
TPPT小鼠體內編碼線粒體呼吸鏈複合酶基因的表達水平、電子傳遞鏈強度、和線粒體數量都明顯高於其他同齡小鼠
不僅是功效，這些小鼠衰老後，線粒體的健康水平也要明顯高於其他同齡小鼠。線粒體維持自身健康狀態的主要機制之一，是通過PGC-1α、Sirt1、Nrf1等多種蛋白的協調合作，引發線粒體自噬，消除不健康的線粒體。編碼這幾種蛋白的基因表達水平，尤其是PGC-1α，在TPPT小鼠體內都表現出了顯著的提升。
TPPT小鼠體內數種參與線粒體自噬的關鍵蛋白的基因表達水平都有顯著提高，尤其是PGC-1α
線粒體更健康，生產的不良副產品也就更少，這其中最關鍵的自然要數活性氧（ROS）。活性氧是線粒體在產能過程中所製造的一種自由基，它的累積會造成DNA損傷，引發P16和P21兩種衰老標識的表達，這一現象目前被認為是衰老的根源和標誌之一[2]。相對於普通老年小鼠，TPPT小鼠體內P16和P21的表達水平降低了三倍有餘，活性氧水平更是減少了四倍之多。
TPPT小鼠體內的活性氧以及P16和P21兩種衰老標識都明顯少於其他同齡小鼠
所以這些聽起來很厲害的改變對我們的身體來說意味著什麼？首先，苗條了。TPPT小鼠從5個月大開始體重就比其他同齡小鼠低15%左右，這個數字在進入老年後（18個月）擴大到了22%，在雌性小鼠中甚至更高。
TPPT小鼠體重較低
研究人員還讓一批小鼠進行了為期8周的高脂肪進食，發現TPPT小鼠的體重更不容易被高脂肪食物所影響，體重上漲的幅度明顯低於其他小鼠。更關鍵的是，後續的x光分析和解刨均顯示，普通小鼠與TPPT小鼠的體重差異，基本全部來自於脂肪，而不是由於TPP-噻唑影響了ATP合成從而引發了發育問題。
TPPT小鼠與普通小鼠的體重差異主要來自脂肪
考慮到此前觀測到，PGC-1α蛋白水平的大幅升高，研究人員推測TPP-噻唑改善了小鼠的脂肪代謝。PGC-1α除了負責協調線粒體自噬外，還有一項重要功能就是調節脂肪累積，預防飲食引發的肥胖。後續對TPPT小鼠白色脂肪組織中脂肪累積相關基因ASC1和Wdnm1-like的檢測印證了這一推測。
TPP改善了小鼠的脂肪代謝
體重低還有一個更明顯的原因，TPPT小鼠在進入老年後更愛運動了，它們的運動量比其他同齡小鼠多了近50%，而且飯量還沒有任何增長。這一發現讓筆者想起之前時光派介紹過的一項關於適度運動能使肌肉乾細胞保持年輕的研究[3]，想必這種現象也發生在了TPPT小鼠身上。
TPPT小鼠的運動量更大
然後就是炎症，慢性炎症作為衰老的另一項標誌[2]，在TPPT小鼠體內也表現出了明顯的降低。它們體內的TNFα、IL-6、CRP和CD68等炎症指標都表現出了極大幅度的下降，其中TNFa和IL-6比普通老年小鼠低近15倍，CD68低近10倍。
TPPT小鼠體內IL-6、TNF-α、CRP和CD68等炎症指標都明顯低於普通小鼠
最後是血糖，TPP-噻唑使老年小鼠的血糖水平降低了24%，同時還不影響血液中的胰島素水平，這一結果立刻讓研究人員意識到TPP-噻唑在治療糖尿病上的潛力，於是他們讓患有2型糖尿病的小鼠進行了為期10周的TPP攝入。結果小鼠第一周血糖就降低了20%，第二周血糖水平直接達到健康標準，然後在之後八周中一直穩定在這一水平。
TPPT小鼠血糖更低，但是血胰島素水平沒有明顯變化
患有2型糖尿病的小鼠在接受TPP治療後，第二周就血糖就恢復至並穩定在健康水平
哦還忘了一條，TPPT小鼠的「白頭髮」甚至都變少了。而且，在這個持續了近20個月的研究中，TPP-噻唑沒有在任何一隻小鼠上表現出任何負面作用。
TPPT小鼠的白頭髮甚至都變少了
時光派點評
這藥，是不是有點厲害過頭了……雖然線粒體與衰老的關係密切程度大家都瞭然於心，但是當看到僅僅是長期的輕微抑制線粒體部分功能，就能引發這樣全面且顯著抗衰老功效，也是實實在在的讓筆者「震驚！」了一回。
不過對於TPP-噻唑的這些功效，筆者也有一些疑問。理論上，TPP-噻唑的直接功能就是通過抑制CcO減緩線粒體的ATP生產能力，這一結果的主要影響理論上應該不外乎三個方面：第一，降低線粒體的損耗；第二，減少ROS的產生和累積；第三，激活AMPK通路。基於這些原理的延壽策略並不少見，不過能有如此功效的，筆者還是第一次見識到，或許這一個簡單的小分子，還與小鼠體內的其他結構發生了作用？
比如TPPT小鼠的運動量提升了近50%這件事，顯然不是上面這幾條機制所能解釋的，更不要說，ATP合成降低，運動量反而上升這件事本身就有些奇怪。而且TPP-噻唑的很多功效，比如通過激活APMK調控血糖，體脂代謝降低，慢性炎症減少等等，也都可以由運動量的大幅提升解釋。
總之筆者認為，雖然功效驚人，但是TPP-噻唑身上顯然還藏著很多急需被解開的謎團，而且由於對線粒體功能的抑制本身就存在多效性，TPPT小鼠身上是否出現了沒被觀測到的負面作用也值得注意。
好了，官方發言結束了，筆者個人想說的是，雖然距離人體的應用應該還有不小的距離，但是交大團隊這次的發現，強！令人震驚的強！
參考文獻
[1]. Tavallaie, Mojdeh, et al. 「Moderation of Mitochondrial Respiration Mitigates Metabolic Syndrome of Aging.」 Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020, p. 201917948., doi:10.1073/pnas.1917948117.
[2]. López-Otín, Carlos, et al. 「The Hallmarks of Aging.」 Cell, vol. 153, no. 6, 2013, pp. 1194–1217., doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.
[3]. Brett, Jamie O., et al. 「Exercise Rejuvenates Quiescent Skeletal Muscle Stem Cells in Old Mice through Restoration of Cyclin D1.」 Nature Metabolism, 2020, doi:10.1038/s42255-020-0190-0.
原標題：《前沿快訊：震驚！上海交大團隊發現一種全新抗衰老物質，效果驚人》
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