每年，有多達65萬人死於流感相關的呼吸系統疾病。我們知道，CAP是最常見的呼吸道感染疾病，但如果患者是重症流感，其死亡率比CAP高3倍以上。我國目前上市的藥物有神經氨酸酶抑制劑（NAI）、血凝素抑制劑和M2 離子通道阻滯劑三種。神經氨酸酶抑制劑對甲型、乙型流感均有效。
研究證實，雙倍劑量或聯合應用兩種神經氨酸酶抑制劑治療重症流感並不能增加療效，臨床醫生不要再憑感覺用藥
NA—神經氨酸酶抑制劑（奧司他韋等）；M2通道—金剛烷胺等（對目前流行的流感病毒株耐藥，不建議使用）；HA—阿比多爾（臨床應用數據有限，需密切觀察療效和不良反應）。
近兩年提出，對於重症流感患者，抗病毒治療療程尚不明確，有條件的醫院可根據動態流感病毒核酸檢測結果適當延長抗病毒治療時間。但不推薦雙倍劑量或聯合應用兩種神經氨酸酶抑制劑治療。此外，臨床實踐證實，M2離子通道阻滯劑（金剛烷胺和金剛乙胺）是針對甲型流感病毒的，但對目前流行的流感病毒株耐藥，不建議臨床使用。
對於重症流感，我國2019年的流感診治指南重新加上了血凝素抑制劑阿比多爾作為抗病毒治療藥物的選擇之一，這種藥物可用於成人甲、乙型流感病毒感染的治療。用量為每次200mg，每日3次，療程5天。由於在我國臨床應用數據有限，一直未寫入指南。阿比多爾的抗病毒作用機制不同於神經氨酸酶抑制劑，目前我們更應當去探索阿比多爾聯合奧司他韋治療重症流感的療效，看不同作用機制的聯合治療是否能夠給患者帶來更大的臨床益處。
曹彬教授團隊探索了法匹拉韋聯合奧司他韋治療重症流感，隨著療程的延長（＞14d）可能降低疾病嚴重程度
病毒聚合酶抑制劑現在也開始應用於臨床。但這種臨床應用到底是單獨應用還是聯合治療？也需要進一步探索。
最近曹彬教授發表了一篇文章，探討了法匹拉韋聯合奧司他韋治療重症流感的療效，來看看這篇文章帶來哪些新的發現：
上圖可見，聯合治療組與奧司他韋單藥治療組比較有明顯差別（圖中的顏色越淡病情越輕），即隨著治療療程的延長（14天療程以後），聯合治療組的顏色越走越淡。結果顯示，聯合治療組在治療後輕症患者不斷增多，提示與奧司他韋單藥組比較聯合治療可以更快地降低患者疾病的嚴重程度。
它們的改善差異出現在治療後的第10天。所以也可認為，早期並無太大差別，後期聯合治療組的改善更多。而重症病毒患者在抗病毒治療方面，不同作用機制的聯合治療，有可能會帶來好處。
重症流感患者中合併麴黴感染的死亡率顯著高於其他病原菌合併感染
關於重症流感的併發症，我想強調一下肺炎。部分高危人群感染流感後可出現併發症。肺炎是最為常見的併發症，其他併發症有神經系統損傷、心臟損傷、肌炎、橫紋肌溶解和膿毒性休克等。肺炎裡包括細菌感染和真菌感染。重症流感患者發生原發性病毒性肺炎，後期容易合併細菌、真菌等其他病原體感染，嚴重者可出現ARDS。
神經系統損傷包括腦炎、腦膜炎、腦病、脊髓炎、吉蘭-巴雷症候群等，其中急性壞死性腦病多見於兒童；心臟損傷主要有心肌炎、心包炎。可見肌酸激酶升高，心電圖、心臟超聲等異常，嚴重者可出現心力衰竭；肌炎和橫紋肌溶解主要表現為肌痛、肌無力、血清肌酸激酶、肌紅蛋白升高和急性腎損傷等；膿毒性休克主要表現為低血壓、組織灌注不足及多器官功能不全等。
重症流感患者常合併肺部細菌或真菌感染，需密切關注病情變化，積極留取標本送檢病原學，及時、合理應用抗細菌或抗真菌藥物。近年來特別受關注的是重症流感合併麴黴感染，希望引起大家的重視。
Alexander F A D Schauwvlieghe等人2018年7月在Lancet Respir Med 發表了荷蘭及比利時7家教學醫院為期7年的一項回顧性研究，告訴我們：流感、重症流感本身就有可能成為侵襲性肺麴黴病（IPA）的獨立危險因素（aOR 5·19; 95% CI 2·63–10·26; p<0·0001）。這也是2009年-2016年期間他們納入的432位入住ICU（>24小時）流感患者（流感組），和2009-2017年納入的315位排除流感感染的社區獲得性肺炎患者（對照組）進行影響因素回歸分析的結果。結果提示，流感，高APACHE II評分，男性和應用糖皮質激素是入住ICU的重症流感患者罹患IPA的獨立影響因素。
臺灣學者Yee-Huang Ku等人回顧性分析了2015年1月-2016年3月臺南一家教學醫院的124例重症流感患者，通過影像學表現和麴黴抗原陽性或麴黴分離陽性結果建立IPA診斷：在所有患者中麴黴病和其他合併感染髮病率分別為17%和31%，麴黴感染患者死亡率顯著高於其他病原菌合併感染（66.7% vs 23.7%， p=0.001）。中國的文獻最高可以達到百分之四五十，但病例數太少。相對來說，合併麴黴感染的發病率大概在15%-20%之間。
在Joost Wauters等人的研究中比較激素應用與侵襲性肺麴黴病之間的關係。IPA感染患者中入住ICU前7天內接受過糖皮質激素治療者顯著高於非IPA患者（ 78% versus 23 %, p = 0.002 ），IPA感染患者入住ICU前接受糖皮質激素治療的劑量顯著高於非IPA組患者（氫化可的松等效劑量800 mg(360–2,635) vs 0 (0–0) mg, p = 0.005）。在多因素分析中，入住ICU前接受糖皮質激素治療是與IPA相關的獨立危險因素（odds ratio (OR) 14.4 (2.0–101.6), p = 0.007）。注意，這裡特別提到說，如果入住ICU前患者接受了糖皮質激素，那麼他出現侵襲性肺麴黴病的機率就會更高。也就是說重症感染的同時再用糖皮質激素，是出現侵襲性肺麴黴病的獨立危險因素。
乙型流感患者與甲型流感患者一樣，都伴有繼發侵襲性肺麴黴病風險。Nulens EF等人在2009年報導了一例重症乙型流感合併麴黴感染的案例，患者為51歲女性，免疫功能正常，沒有任何基礎病史或危險因素罹患複雜流感病毒感染入住ICU。在支氣管肺泡灌洗檢出乙型流感RNA和培養出煙麴黴後，儘管給予了積極治療患者仍在入院後 22 天死亡。所以乙型流感患者大家同樣也要提高警惕。
這些患者容易並發細菌和真菌感染，就是因為其局部的上皮損傷而暴露，同時局部免疫功能低下。
非粒缺患者診斷侵襲性肺麴黴病用支氣管肺泡灌洗液的GM檢測更具敏感性和特異性
如果我們想去診斷繼發侵襲性肺麴黴病，到底用什麼方法好？非常明確地告訴大家，如果這時候只做血清的GM是不好的。對於非粒缺患者來說，肺泡灌洗液的GM檢測有更好的敏感性和特異性。
van de Veerdonk FL,等人的研究中，共9位患者同時接受了BAL-GM的檢測和血清GM的檢測。以 1.0為BAL-GM折點，0.5為血清GM折點：在8位BAL-GM陽性的患者中，4位患者的血清GM也為陽性（3位患者略高於閾值，GMI為0.6）；在5位血清GM陽性的患者中，4位患者的BAL-GM同為陽性（1位BAL-GM陰性且血清GM陽性的患者，基礎疾病為血液惡性腫瘤）。我們就會發現，重症流感患者如果伴發侵襲性肺麴黴病，患者BALF-GM 滴度明顯高於血清GM。所以對這類患者，如果想診斷繼發的麴黴感染，一定是做支氣管肺泡灌洗液中的GM檢測。
Alexander F A D Schauwvlieghe等人2018年7月在Lancet Respir Med 發表了荷蘭及比利時7家教學醫院為期7年的一項回顧性研究。2009年1月-2016年6月期間共納入432位入住ICU（>24小時）流感患者，其中83人被診斷為侵襲性肺麴黴病（IPA），獲得診斷的中位時間為3天。甲型和乙型流感患者的發病率相似。在伴有免疫抑制狀態的患者發病率更高，可以高達32%（38/117）；非免疫抑制患者IPA的發病率為14%（45/315）。在83位診斷為IPA的患者中98%的患者通過BAL進行了標本採集，92%的患者進行了BAL-GM檢測，另有37%的患者獲得了血清GM檢測。不同診斷方法陽性率如上圖所示。我們可以看到，灌洗液中GM的陽性率不僅高於血清GM，同時還高於肺泡灌洗液培養的結果。
最近有一項重症流感患者的研究，對合併和不合併侵襲性肺麴黴病作了對比，發現患者出現流感症狀、住ICU和用抗病毒治療的時機並無差別。早期的差別只有兩點：第一，是否早期識別出麴黴感染；第二，是否早期地應用抗麴黴感染的藥物治療。也就是說，只要早期診斷和早期治療麴黴感染才能改善他們的預後。所以對於重症流感的患者，應該樹立重症流感患者有可能繼發麴黴感染的意識。
[1] Zhou F, et al. Eur Respir J. 2019 Jun 4. pii:1802406.
南京大學附屬金陵醫院 呼吸與危重症醫學科，教授、主任醫師、博士生導師、博士後導師，美國胸科醫師學會資深會員，中國醫師協會呼吸醫師分會常委兼呼吸系感染工作委員會副主任委員，中華醫學會呼吸病學分會感染學組副組長，江蘇省醫學會呼吸病學會第七、八屆主任委員，中國醫藥教育學會感染疾病專業委員會常委，海峽兩岸醫藥衛生交流協會呼吸病學專業委員會常委，中國老年醫學會呼吸病學分會常委兼感染學術委員會主任委員。
本文由呼吸界編輯 冬雪凝 整理、Jerry 排版，感謝施毅教授的審閱修改！
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