天王洪秀全密令衛、史二部率部回京對付楊秀清，原本是準備發揮制衡作用，在幾個實權人物中重新製造平衡。韋昌輝接到密令後，迅速帶兵返回，包圍了東王府，隨後將楊秀清一家老小殺害。更是抓住了機會，掌握了權力，成為了首都城市的新主人。為了進一步消滅東王一方，還公開大開殺戒，激起了天京全體軍民的義憤。
石達開原本也回到了天京，後因害怕被韋昌輝一起殺害所以獨自逃到了安慶，全家也被韋昌輝害了。結果，洪、施內外聯手，一舉消滅了韋昌輝及其二百多名黨羽。石達開率領軍隊回到天京，受命主持政務，震驚天平全國的"天京事變"似乎告一段落。
看似穩定的局面只維持了半年。洪秀全非常害怕石達開獨攬大權，為了不讓石達開成為新的楊秀清和韋昌輝，他出了他的兩個王秉政，以此來牽制和平衡石達開，石達開對這種情況也非常害怕，預感到洪秀全可能會親力親為，通過整頓軍務、指揮前線等方式離開天京。此後，他再也沒有回到太平天國的首都。
石達開召集了一批熟悉道路的人，三次準備入川佔領成都，均以失敗告終。1862年9月，大軍再次集結，制定了奇襲成都的計劃，從川南出發，石達開開始了他的第四次也是最後一次入川作戰。
1863年4月，石達開在大將李復有的掩護下渡過金沙江，但這使得分兵作戰的計劃，再也不能產生實際的相互支援和戰略配合。施大凱的總部此時約有三十四萬人。5月3日，石大凱部在安寧河設伏，殲敵數千人。
石達開的戰略目標是攻佔成都。當時從寧遠（今西昌）到成都有兩條路，石達開考慮到大路上可能存在大量敵軍，認為兵貴神速，於是率部從小路出發。小路上多為彝族居住，這也為石達開被困埋下了伏筆。
5月14日，石達開到達大渡河南岸，此時清軍和彝族土司的軍隊還沒有到達。石達開見大渡河兩岸沒有敵人，於是放鬆警惕，命部將收集糧食等物資，準備第二天渡河。沒想到第二天下起了大雨，河水暴漲。石達開見渡河極其困難，便下令原地等待洪水消退，並沒有派兵先佔領對岸。直到三天後的17日，大雨才停止，但清軍和土司軍已經趕到，佔領了北岸。
石達開被困在沒有糧食，外面沒有救援的情況下，在多次組織強渡，沒有突破的情況下，6月11日，他解散部隊，不戰而勝。在被押送到成都接受審訊後，他於8月8日被處決，並在成都東校區被執行死刑。其他支路軍也被消滅了。至此，石達開西徵以徹底失敗告終。
此外，石達開的排兵布陣也極具爭議。石達開屢次貿然分兵，其實並沒有對清軍構成真正的威脅，反而給了清軍突圍的機會。而且各支隊之間沒有任何聯繫，小路之前賴雨鑫的部隊其實在四十多天前就已經被清軍擊潰，而石達開在到達大渡河時還一無所知，也相信賴雨鑫的部隊會對清軍起到牽製作用。
再加上大渡河耽擱了一天，隨後突降大雨，洪水泛濫，石達開三四天沒有採取任何補救和防護措施，導致河對岸的清軍趕到時，石達開已經沒有辦法挽救，只能在強渡和突圍中逐漸消耗自己的力量。
從寧遠到大渡河一路都是群山環繞的崎嶇山路，這種行軍環境不適合部隊前進，只能用小股部隊偷襲。當地山區多為彝族聚居，不少土司實行類似部落的統治。與當地土司的關係也決定了軍隊的命運。據說此前石達開曾派人與這些土司接觸，但從實際情況來看，這次接觸並不成功，反而洩露了自己的動向，使清軍掌握了石達開部的位置。
雨季突然比往年提前，也是一個重要因素。突如其來的三天大雨，不僅使石達開的行軍路線更加泥濘，對部隊的糧食供應造成了極大的破壞，還導致河水暴漲，直接阻擋了部隊的前進。土司出兵和河水暴漲也在一定程度上導致了石達開的失敗。
5.石達開大渡河失敗的根本原因
天京事變的實質是太平天國最高領導人之間爭奪政權矛盾的全面爆發，徹底摧毀了最高領導人之間最起碼的信任。無論是楊秀清、韋昌輝、秦日綱被殺，還是洪秀全、石達開似乎勝利了，他們中的任何兩個人都不可能再產生起義之初的共同敵人意識，取而代之的是一種不斷防範對方的心理態度。
對於底層的士兵和民眾在精神上也造成了巨大的衝擊，他們驚訝地發現，太平天國所描述的神話體系和眾生平等觀念只是高層爭權的一種手段，使得民眾失去了最初的敬天感和神聖感，也為農民起義的最終目標產生了迷茫和崩潰。
2.太平天國的自我腐敗與小農意識
無論是洪秀全還是石達開，包括其他高級將領和天國決策成員，在定都天京後，都被"小天堂"的繁華所吸引，失去了進取的決心和動力。紅秀全身都在宮中，餘生應該只出來一次，還是在楊秀清的逼迫下來到東宮。上層的自我封閉和享樂主義，自然將他們與底層的民眾隔絕開來，無法掌握真實情況，自然也就無法制定相應的計劃。
西徵期間，石達開不信天王洪秀全，不放棄長久安逸的生活，把妻子兒女都帶在身邊。當時，他的一位妻子剛剛生下一名男嬰。石達開為慶祝另一個兒子出生而留宿一夜，耽誤了渡江的最佳時機。從本質上講，洪秀全和石達開保留了強烈的小農意識，這是他們的局限性。
從石達開回安慶到大渡河失敗，洪秀全沒有對石達開的支持和回應，只是停留在口頭承諾和協助上，這進一步造成了他們之間的隔閡。石達開進入廣西時已接近崩潰，天國依然不理他。如果不是當時廣西天地會和哥老會的積極協助，石達開在廣西時根本無法支持。
進入西南後陷入束手無策的境地，使四川等地的清軍得以從容地分解、慢慢地消耗石達開部，最終在大渡河中攻佔了石達開。
石達開的失敗可以看作太平天國失敗的縮影，體現了太平天國運動的局限性和落後性。天國運動雖然在石達開離開天京後達到了頂峰，但也揭開了最終滅亡的序幕。和天國一樣，石達開最終也被自己的自卑吞噬了。