「洛替瑞林」挺近上市申請，《一公升的眼淚》治療藥物曙光在即？
來源：藥智網|中華小吃
日劇《一公升的眼淚》，讓大家知道了「脊髓小腦變性病」，然直至今日，該方向仍無治癒性藥物；但這並不代表藥物研發工作沒有在這一領域投入，除已有上市藥物外，日本藥企鹽野義發現並由Kissei製藥開發的小分子藥物洛替瑞林，已向PMDA申請上市，這是否會給脊髓小腦變性病患者帶來曙光呢？請看本文。
《一公升的眼淚》~「病魔，為什麼選擇了我」...
日劇《一公升的眼淚》，相信很多人都看過，也為之動容。其講述了一個15歲的小女孩，出生於一個平凡的家庭，在考上當地著名的臺東高中後，突然患上了不治之症脊髓小腦變性症，身體機能逐漸不受控制...在這一過程中，生活、學習、初戀，都因疾病而逐漸遠去，但經過種種之後，在家人和朋友的支持下，決心努力無悔地度過剩下的每一天，不給自己的人生留下遺憾。在人生終點之時，留下了與病魔頑強抗爭的寶貴日記，《一公升的眼淚》也因此而成型！
圖1：日劇《一公升的眼淚》（來源劇片）
什麼是「脊髓小腦變性症」（SCD）？
脊髓小腦變性症（Spinocerebellar degeneration，SCD），主要表現為共濟失調（SCA），緩慢進行性神經變性疾病，其原因尚不清楚。
近年來，由於分子遺傳學研究的進展，關於遺傳性SCD的多數遺傳基因也已確定，如脊髓小腦共濟失調Ⅱ型(SCA1)、SCA2、MachadoJoseph病(SCA3)、SCA6、SCA7、SCA8、齒狀核紅核蒼白球紋狀體萎縮症(DRPLA)等基因均已確定。關於SCA4、SCA5、SCA10的基因位點也已清楚。除SCA8以外，遺傳性SCD中均是基因翻譯區，CAG重複片段異常延長，其中除SCA6以外，同一疾病臨床症狀的多樣性(發病年齡、嚴重程度等)與CAG重複長度相關。SCA8在非翻譯區域中，CTG重複片段異常延長。在非遺傳性疾病中，包括橄欖核小腦萎縮症(OPCA)、Shy-Drager症候群(SDS)、紋狀體黑質變性症(SND)等多系統萎縮徵(MSA)最為嚴重。
除運動失調症狀以外，根據病種而表現為錐體系症狀、錐體外系症狀、植物神經症狀、神經損害、聲帶麻痺、球症狀等。錐體外系症狀如帕金森氏神經肌機能障礙及張力障礙、肌陣攣、舞蹈症、手足徐動症等不隨意運動。錐體系症狀表現為痙攣、腱反射亢進等病理反射、肌力下降。植物神經損害表現為直立性低血壓、餐後低血壓、膀胱直腸障礙、發汗異常、陽萎、Hornor症等。
圖2：全球SCA分布（圖片來源Nature Reviews）
全球藥物開發統計
目前尚無能夠改變病程進展的針對性治療。治療上以康復訓練、對症治療為主。對於SCD患者出現的帕金森症候群症狀，給予左旋多巴或多巴胺受體激動劑常有助於改善這一方面的症狀。同時對於患者病程中出現的肢體痙攣、抑鬱情緒、疼痛、睡眠障礙等，也可通過對症藥物治療得到一定程度改善。
適應症指向性非常明確的藥物研發，當前已上市藥物1個，即「他替瑞林」。「瑞林」類藥物，早在1976年既有普羅瑞林獲FDA批准上市，但適應症為甲狀腺機能減退症；後，2000年由日本田邊製藥公司開發的他替瑞林，適應症即為改善脊髓小腦變性病人的共濟失調。除以上兩個「瑞林」類藥物外，本次進入NDA階段的藥物Rovatirelin，適應症即為「脊髓小腦性病變」，而同處於NDA階段的Montirelin，適應症為認知障礙。該類藥物共性靶點TRHR藥物開發情況見下表。
表1：全球靶點「TRHR」藥物開發情況
上市申請藥物Rovatirelin（洛替瑞林）~介紹
Rovatirelin（洛替瑞林）
Rovatirelin，為促甲狀腺激素釋放激素衍生物，口服用於治療脊髓小腦性共濟失調。最初開發公司為鹽野義，其對該品種開發的適應症為共濟失調和帕金森；後於2008年11月將所有開發許可權授予Kissei製藥公司。
2013年8月，適應症用於治療脊髓小腦變性的III期臨床正式展開；2016年5月Kissei公司正式同日本PMDA溝通該品種的監管備案事項，結果要求除2013~2015年進行的III期臨床試驗結果外，仍需進一步的數據積累；2016年11月，在日本啟動進一步的驗證性III期臨床，以評估藥物在脊髓小腦變性患者臨床試驗中的有效性和安全性；Rovatirelin用於治療脊髓小腦性病變研究於2019年7月在日本提交新藥上市申請。
小結
雖然適應症「脊髓小腦變性病」的治療藥物洛替瑞林，挺近到NDA階段，但基於對該類藥物的積累，以及當前臨床療效的綜合評估，洛替瑞林如若獲批，相信會對該疾病的緩解起到作用，但是否會成為「脊髓小腦變性病」的治癒性藥物，很難！且從該方向藥物開發來看，日本的製藥企業佔比很高，該疾病雖極為嚴重，但尚不能高度引起歐美等國家藥企的「興趣」，故該疾病治癒性藥物的出現，似乎還很遙遠，《一公升的眼淚》也許還將繼續下去...
數據參考：
Nature Reviews日劇《一公升的眼淚》2019《罕見病指南》CNKI藥智數據