文丨覓苓
近日，美國FDA在"Orbis計劃"框架下批准了西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics公司）旗下的HER2特異性抑制劑Tukysa（tucatinib）的上市申請，與曲妥珠單抗和卡培他濱聯用，用於手術無法切除或轉移性經治晚期HER2陽性乳腺癌成人患者的治療。這是FDA在"Orbis計劃"框架下批准的首個新分子實體，對"Orbis計劃"的實施和乳腺癌的治療來說都具有"裡程碑"意義。
一．關於Tukysa（tucatinib）
圖一 Tukysa（tucatinib）結構式
Tukysa（tucatinib，結構式見圖一）是一種小分子口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對HER2具有優秀的靶向選擇性。2019年曾被FDA授予突破性療法資格（BTD），與曲妥珠單抗和卡培他濱聯聯用，用於治療接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）治療的局部晚期、不可切除性或轉移性（包括伴有腦轉移）HER2陽性乳腺癌患者。
以往的研究證實，Tucatinib不論是作為單一療法還是與化療或其他HER2靶向藥物聯用，均具有較為優秀的抗癌活性。除了獲得突破性療法資格，該藥物還曾獲得快速通道資格、孤兒藥資格，進展一致被業界看好。
圖二 無進展生存期（PFS）數據
此次FDA對Tucatinib的上市批准，主要是基於Seattle Genetics公司開展的一項涉及612例HER2陽性晚期不可切除或轉移性乳腺癌患者的臨床試驗優秀結果，這些患者入組前腦轉移率達48%。試驗結果顯示，Tucatinib-曲妥珠單抗-卡培他濱聯合用藥組的PFS為7.8個月，高於安慰劑-曲妥珠單抗-卡培他濱組（5.6個月）。對於中位總生存期（OS），Tucatinib組為21.9個月，而對照組僅為17.4個月。基於這一優秀的數據，Tucatinib目前也已經向歐洲藥品管理局（EMA）申請上市。
二．關於"Orbis計劃"
FDA指出，此次Tukysa（tucatinib）的上市批准，是"Orbis計劃"框架下首次批准新分子實體（NME）。"Orbis計劃"是2019年9月由FDA腫瘤卓越中心領銜發起的針對腫瘤產品的國際共同提交和審批協作框架。Orbis在拉丁文中含有"地球、眼睛"的意思，首次加入的機構包括美國FDA、澳大利亞TGA、加拿大衛生部。此次批准Tukysa（tucatinib），也是FDA首次與新加坡和瑞士的監管機構合作。
創新腫瘤藥品通常會在美國優先上市，在其他國家上市則一般會在幾年之後。考慮到全球多中心臨床試驗是目前臨床試驗開展的大趨勢，未來的新藥研發可能會受益於一個全球通用的治療新標準的建立。同時，收集全球臨床數據也有利於新藥開發的可靠性和縮短藥物開發的時間。此次Tucatinib的新藥申請從獲得優先審評資格到獲得批准只花了2個月，比預定時間提前了4個月，顯示了"Orbis計劃"的優越性。
三．關於HER2陽性乳腺癌靶向藥
乳腺癌藥物一般可以分為：HER2陽性藥物、HER2陰性藥物（例如帕博西尼、拉帕替尼、依維莫司、阿貝西尼等）、三陰性乳腺癌藥物（如Tencentriq）。其中HER2陽性乳腺癌靶向藥是最重要的一類乳腺癌藥物，目前上市的包括：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼、來那替尼和吡咯替尼。
在這些上市的HER2陽性乳腺癌靶向藥中，曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗、吡咯替尼進入了我國2020年新醫保目錄，吡咯替尼也被稱作口服赫賽汀，在2018年上市，為我國自主研發的創新藥。
全球乳腺癌發病率近年來一直呈上升趨勢。我國雖然不是乳腺癌的高發國家，但我國近年來乳腺癌發病率的增長速度高出高發國家1-2個百分點，情況也不容樂觀。HER2陽性乳腺癌做為乳腺癌最大的一類，其靶向藥物研發的重要性可見一斑。Tucatinib的獲批給HER2陽性乳腺癌帶來了新的希望，同時，該藥物做為"Orbis計劃"框架下批准的首個新分子實體，對全球藥物審批來說也具有重要意義。
參考文獻：
1. EMA Validates Seattle Genetics' Marketing Authorization Application for Tucatinib for Patients with Locally Advanced or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer；
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-new-drug-under-international-collaboration-treatment-option-patients-her2；
3. Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine。