阿爾茨海默症（Alzheimer's disease, AD），俗稱「老年痴呆症」，是當今世界範圍內患病最廣泛、病情最嚴重的神經退行性疾病，患者通常會出現以記憶力衰退、學習能力減弱為主的症狀，並伴有情緒調節障礙以及運動能力喪失，極大地影響個人、家庭乃至社會的發展。
目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默症。隨著社會進步，人類平均壽命增長，阿爾茲海默症的患病率也在不斷上升，預計到2050年，阿爾茲海默症患者將增加至1.52 億。
令人遺憾的是，科學界至今仍未破譯阿爾茲海默症發病的具體機制，更不用說開發相應的治療方法和藥物。
γ分泌酶是個蛋白酶，它的功能是去切割或水解其它蛋白質，澱粉樣蛋白就是它的水解對象之一，這類蛋白的斑塊沉積與阿爾茲海默症的發病關係非常密切。許多針對阿爾茲海默症的藥物研發也直接以γ-分泌酶作為靶點。然而，以γ-分泌酶為靶點的藥物在臨床試驗中慘遭失敗。
2020年12月28日，西湖大學校長施一公院士團隊在 Cell 雜誌發表了題為：Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs 的最新研究論文。
研究首次報導了γ-分泌酶（γ-secretase）結合三種小分子抑制劑（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一種調節劑（Gamma-Secretase Modulator, GSM）的4個原子解析度冷凍電鏡結構，闡明了γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調節劑的分子機理。
該研究首次完整展現了γ-分泌酶結合底物與藥物的全過程，為了解γ-分泌酶活性調節機制提供了前所未有的精準藍圖，也將極大地推進下一代γ-分泌酶抑制劑及調節劑的設計與優化。
研究人員首先解析了γ-分泌酶與其抑制劑Semagacestat的3.0 解析度結構，發現Semagacestat形成的「位阻」是其發揮抑制作用、產生副作用的機制。接下來，研究人員解析了γ-分泌酶結合另一種抑制劑Avagacestat的3.1 的結構。Avagacestat由百時美施貴寶（BMS）研發，目前已進入臨床II期試驗階段。
結果出乎意料，Avagacestat結合在與Semagacestat幾乎一致的位置，也存在『位阻』，但其相互作用呈現更為『鬆散』的狀態。這提示我們Avagacestat的底物選擇性或許和這些相互作用形式的不同有關。同時，為更全面的闡述所有類型抑制劑的作用機理，研究人員還進一步解析了γ-分泌酶結合過渡狀態類似物（TSA）抑制劑L685,458的結構。
該研究揭示了三種不同的γ-分泌酶抑制劑的作用機理，分析了其共同點，更重要的是揭示了三者之間的區別，為未來優化和設計具有底物特異性的抑制劑奠定了堅實基礎。
這項研究更清楚的揭示了這些調節劑和抑制劑是怎樣抑制底物進入的，為之前臨床藥物的失敗提供了解釋，也將極大地推進下一代γ-分泌酶抑制劑及調節劑的設計與優化。
據悉，施一公院士為該研究論文的通訊作者，楊光輝（中國農業大學教授）、周瑞（清華大學生命學院助理教授）、郭雪飛（清華大學生命學院博士生）為論文的共同第一作者。
論文連結：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31621-4
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