北京時間11月17日早上9點06分，索格列淨剛剛在AHA發布了它的首秀——SOLOIST-WHF實驗（索格列淨用於心衰加重的2型糖尿病患者），便迫不及待地發布了他的第二個研究。在接下來的Late-Breaking專場裡，索格列淨以新角色參與心血管保護作用。
作者：婁亞柯 劉彤 首都醫科大學附屬北京安貞醫院
SCORED研究是AHA在同一天內發布的索格列淨的第二項臨床研究，該研究納入10584名糖尿病伴慢性腎臟病患者，探究索格列淨在該人群中的有效性及安全性，為索格列淨的廣泛應用提供臨床證據。
此前，EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、CREDENCE和DECLARE-TIMI 58分別探究了恩格列淨、卡格列淨和達格列淨對腎臟的保護作用，均顯示出了良好的效果，在一篇納入了38723名患者的meta分析中，顯示SGLT-2i藥物可以減少33%的透析、移植或因腎臟疾病死亡，但是在2型糖尿病合併CKD的患者中SGLT-2i對於心血管的保護作用研究較少，SCORED研究聚焦於索格列淨對該人群的心血管保護作用。
研究方法
該研究是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，比較索格列淨和安慰劑在2型糖尿病合併CKD患者中的效果。共招募10584 名患者，按照1:1隨機分配至實驗組和對照組，實驗組接受200mg/d的索格列淨治療（耐受時增加至400mg/d），對照組接受安慰劑治療，根據患者住址及心衰程度進行分層隨機。納入的主要標準為：1）＞18歲。2）2型糖尿病伴CKD，且HbA1c≥7%，eGFR介於25-60ml/min * 1.73 m2。3）18歲或以上的患者至少有一項主要心血管風險因素，55歲或以上的患者至少有兩項次要心血管風險因素。主要的排除標準為試驗開始時在服用SGLT-2i。
研究終點
由於贊助商資金問題，該研究終點發生了更改。更改後的主要終點為因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急診的總人數。
修訂後的次要終點為因心力衰竭住院和因心力衰竭緊急就診的總人數；因心血管疾病死亡；因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的總人數；因心血管原因死亡、因心力衰竭住院、因心力衰竭緊急就診以及住院期間發生的心力衰竭事件的總人數；首次出現eGFR較基線降低50%持續至少30天、長期透析、腎移植、持續性eGFR小於15ml/min*1.73 m2大於30天；全因死亡；以及因心血管疾病死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的總人數。
研究結果
共有44個國家750個中心的10584 名患者納入研究，索格列淨組和對照組均納入5292名，患者的平均年齡為69歲；44.9%為女性，82.7%為白人。索格列淨應用中位時間為14.2個月（四分位範圍10.3-18.9） ，安慰劑應用中位時間為14.3個月（四分位範圍10.3-18.9）。索格列淨組的中位隨訪時間為16.0個月（四分位範圍12.0-20.3），安慰劑組為15.9個月（四分位範圍11.9-20.3）。在索格列淨組中，3944名患者（74.5%）的劑量從200mg增加到400mg；在安慰劑組中，4002例（75.6%）明顯增加了劑量。索格列淨組有578例（10.9%）患者，安慰劑組有597例（11.3%）患者因非死亡或試驗終止而提前終止試驗方案。兩組患者基線特徵未見差異。
主要終點事件的發生率，索格列淨組和安慰劑組分別為每5.6/100人*年 vs 7.5/100人*年（HR: 0.74;95%CI 0.63 - 0.88;p＜0.001），如圖1和圖2。
圖1 主要終點事件累計發生率，主要終點為複合終點，包括因心血管疾病死亡、因心力衰竭住院和因心力衰竭急診的總人數。
對於因心衰住院和心衰急診的總人數（第一次要終點），索格列淨組為每3.5/100人*年，安慰劑組為5.1/100人*年（HR: 0.67;95% CI, 0.55 - 0.82; p＜0.001）。兩組患者心血管死亡未見差異（2.2/100人*年 vs 2.4/100人*年，p=0.35）。複合腎臟終點和全因死亡率兩組之間未見差異。首次發生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中終點顯示HR:0.84（95% CI, 0.72 -0.99） ，如圖2和圖3。
圖2 主要終點及次要終點發生率。
圖3 首次發生心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件。
因不良事件退出試驗的患者在兩組之間沒有顯著差異。兩組嚴重不良事件發生率分別為23.4% vs 25.2%。值得注意的是實驗組腹瀉發生率顯著高於對照組（8.5% vs 6.0%，p＜0.001），實驗組生殖道黴菌感染也高於對照組（2.4% vs 0.9%，p＜0.001），兩組之間其他不良事件未見顯著差異（圖4）。
圖4 兩組之間不良事件發生比例，可見實驗組腹瀉及生殖道黴菌感染發生率明顯高於對照組。
研究結論
與安慰劑相比，SGLT1/2抑制劑Sotagliflozin可降低糖尿病和慢性腎病患（含或不含蛋白尿）心血管原因死亡、心力衰竭住院和心力衰竭緊急就診的綜合風險。在心血管死亡或腎臟終點方面，索格列淨組的結果與安慰劑組沒有顯著差異，並且索格列淨與嚴重不良事件相關。需要更長的試驗來評估索格列淨對糖尿病合併慢性腎病患者的療效和安全性。
專家點評
劉彤教授點評：
索格列淨在SCORED和SOLOIST-WHF研究中獲得雙贏
SOLOIST-WHF研究涉及糖尿病合併失代償性心衰的患者，SCORED研究涉及糖尿病合併慢性腎功能不全的患者，在這兩個截然不同的患者群體中，索格列淨改善了患者的預後，延緩了糖尿病合併失代償性心衰患者腎功能不全的進展，減少了糖尿病合併腎功能不全患者的心血管事件的發生。SCORED和SOLOIST-WHF研究為SGLT2i家族增加了更多心腎保護的臨床證據。
SCORED和SOLOIST-WHF研究結果於本周在虛擬的AHA 2020年科學會議上公布，並同時在《新英格蘭醫學雜誌》上發表，顯示索格列淨在糖尿病腎病和糖尿病合併失代償性心衰患者中的心腎保護作用，並且這種獲益在索格列淨使用數月後就顯現。
SOLOIST-WHF的研究結果將使心衰治療「遊戲」規則處在動態變化中
EMPA-REG OUTCOME-HF、CANVAS-HF、DAPA-HF和DECLARE-TIMI 58 HF研究證實了SGLT2i能夠顯著降低臨床症狀穩定的慢性心衰患者的主要複合終點事件發生率，特別是全因死亡率也出現顯著降低。基於上述研究結果，近期SGLT2i已被歐美批准用於慢性射血分數降低心衰的適應證。但是對於失代償性心衰有一定的特殊性，藥物的相互作用和利尿劑的使用，這類患者的腎功能處在不穩定的波動狀態，但是索格列淨仍然延緩了這類患者的腎功能不全，並且降低了心血管事件的發生。SOLOIST-WHF研究證實了索格列淨在失代償性心衰中的有效性和安全性，這個研究結果也可能會推演到其他類型SGLTi，並且可能會改變未來的臨床實踐，對於心衰患者SGLTi的加用越早越好，使心衰治療「遊戲」規則處在動態變化中。
專家簡介
劉彤教授
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內科心衰病房，醫學博士，主任醫師，副教授，碩士生導師主要研究方向為重症心衰治療以及心肌纖維化、左室重塑的發病機制及病理研究主要社會兼職：中華醫學會心血管病學會心力衰竭學組委員，中國心血管病研究雜誌編委，等近5年第一作者及通訊作者發表有關臨床心衰研究SCI文章20篇，在臨床研究中主要負責臨床課題的實驗設計、心臟影像學資料的分析及數據處理作者簡介
婁亞柯
首醫醫科大學附屬北京安貞醫院心內科在讀研究生以第一作者發表SCI論文一篇，中文綜述一篇醫脈通-AHA 2020專題