大家有沒有覺得這幾年身邊的胖子忽如一夜春風來般地多了。以前小的時候，每個班頂多有一個胖子，現在周圍都是嚷嚷著要減肥的。雖然很多是瘦子要追求更高的境界 (排骨精)，但不可否認，肥胖已經成了現代社會一個不可忽視的健康問題。世界上每個國家的肥胖人數都飆升，超重人口早就趕超了體重過輕的人口。
肥胖流行也給社會帶來了很大的經濟負擔。體重超重會增加心臟病，糖尿病，睡眠障礙，高血壓甚至癌症等疾病的風險。根據哈佛大學公共衛生學院的一項最新研究，美國每年花費在與肥胖相關的醫療問題上已經超過了1900億美元。
可是，很多人都會發現，越是胖的人減肥越是困難。這到底是為什麼呢？
這就要從一個叫「Leptin」的蛋白說起了。
瘦素 (Leptin) 的發現史
Leptin中文叫「瘦素」。
瘦素的發現起源於一種叫「肥胖 (obese or ob)」的小鼠品系。
1950年，美國傑克遜實驗室的研究人員首次發現了一種叫ob/ob的小鼠品系。某種未知的隱性突變導致這些小鼠超級胖：它們的體重是正常小鼠的三倍，而且食慾就像是無底洞，可以不停地吃，不停地吃, 停不下來，完全不覺得飽。
圖：相同年齡的正常小鼠和ob/ob小鼠。
洛克菲勒大學的生物學家Jeffrey Friedman使用了當時新的定位克隆方法，花了8年的時間，最終在1994年成功克隆出了小鼠中的ob基因及其在人類中的同源物 (1)。 1995年，他純化了這個基因表達的蛋白 - 一種叫做「瘦素」的激素 (2)。
ob/ob小鼠的存在向大家說明，肥胖是有生理原因的，而不僅僅是因為主觀上管不住嘴。僅僅一個基因的缺陷就能對小鼠的體重和進食行為產生深遠的影響。
於是，科研界，媒體和大眾都激動了。大家期望「瘦素」會成為幫助減重的神丹，達到躺著就能減肥的最高境界。
好多人開始宣傳能夠增加體內瘦素水平的食物，飲食方案和保健品。即使今天，網際網路上還是充斥著各類銷售瘦素保健品的網站。
圖：曾經流行的某種號稱能夠增加瘦素的飲食方案。
然而，這些營銷宣傳有科學依據嗎？增加體內瘦素真的就能幫著減肥嗎？
什麼是瘦素？
瘦素是一種脂肪細胞產生的激素，分泌到血液中，經過循環，進入大腦，並作用於大腦來調節食慾和能量消耗。
瘦素通過兩種途徑來調節人體代謝和食慾：
1. 它讓你的大腦知道體內有多少脂肪：
體內脂肪減少 → 分泌的瘦素↓ → 食慾增加
體內脂肪增加 → 分泌的瘦素↑ → 食欲不振直至體重減輕
2. 它可以調節脂肪分解的速度。隨著瘦素水平的升高，新陳代謝率會增加。瘦素水平下降，新陳代謝減慢。
前面講到的瘦素基因突變的ob/ob小鼠，就是因為體內瘦素蛋白缺失，無法控制食慾，比正常同齡的小鼠要胖得多。
科學家們後來還發現了一種叫db/db的小鼠也非常的胖。而db/db小鼠就是大腦裡的瘦素受體突變的小鼠 (3, 4)。
更激動人心的發現是，如果給ob/ob小鼠打瘦素蛋白，這些小鼠的食慾就會得到控制，最終變瘦！
圖：正常的和打了瘦素的ob/ob小鼠。
好了，下面是但是
瘦素可以給人用來減肥麼？
看到瘦素在小胖鼠上減肥的效果這麼好，有人提出了進一步的合理的設想：如果給人吃瘦素保健品，增加血液裡瘦素水平，是不是就可以抑制食慾，幫助減肥了？
上世紀90年代末，很多大藥廠都投入了大量的資本和人力來研發有效的瘦素蛋白用於減肥。美國安進公司開發了一系列的不同配方的瘦素，並且做了好幾個大型的人體臨床試驗。
很不幸，結果出乎所有人的意料：完全不行！這又是一個典型的例子：對動物模型有用的東西到人身上基本無效 -- 因為人和動物模型的差別實在太大了。
首先，科學家們發現越胖的人，血液裡瘦素的水平越高。
這是不是很讓人想不通？
瘦素水平高 → 食慾降低/能量消耗增加 → 瘦。
為什麼胖子反而瘦素水平高呢？
後來，科學家們才發現，對於每個人，體內瘦素水平有一個閾值。而這個閾值可能是基因決定的。不得不感慨基因好真是讓人羨慕嫉妒啊 。
當瘦素水平高於這個閾值時，大腦才會覺得你能量充足。這意味著你可以正常的燃燒能量，適量進食，適度鍛鍊，甚至可以進行一些奢侈活動，例如懷孕。
如果挨餓，體內脂肪的量會變少，瘦素水平降到閾值以下。大腦立刻就感覺到了，心說「我現在處於飢餓狀態，需要補充能量」。隨後會啟動多個過程來恢復瘦素水平。其中一個是刺激連接大腦和腹部的迷走神經。一旦迷走神經被激活，就會想方設法的讓你多吃並且增肥。
瘦素就像是一個精密調控的恆脂肪器。那麼，胖子體內有比瘦子更多的瘦素，可他們為什麼不能控制食慾變瘦呢？
那是因為，他們的大腦並沒有感覺到高瘦素水平。
這種現象被稱為「瘦素抵抗 (Leptin Resistance)」。瘦素抵抗類似於2型糖尿病中的胰島素抵抗，這些病人的胰腺能夠產生大量胰島素，但身體卻不能產生適當的反應。
更糟糕的是，如果大腦感覺不到高瘦素水平，食物會顯得越發誘人。胖子會越來越想吃，越吃越胖，體內瘦素越來越多，可是大腦還以為身體在挨餓，最終造成一個惡性循環。
這也是為什麼那些能夠增加瘦素水平的飲食方案，保健品都沒有用 -- 胖子並不缺瘦素！他們的根本問題是不能感覺到瘦素。
瘦素療法只對世界上極少數 (~100人左右) 完全不能合成瘦素的人有用。對於絕大多數人來說，瘦素療法根本就沒有用，瘦素作為減肥療法也沒有被批准。
過多的瘦素還有可能對身體有害。
最近的一些研究表明，瘦素可以促進一種叫黑色素瘤的皮膚癌的生長 (5-9)。
除了體重，瘦素也可能影響女性的生育能力。在瘦素抵抗或者瘦素很低的情況下，大腦感應不到瘦素，會以為正處在饑荒的條件下，不是一個很好的繁殖後代的時機。 太瘦或者太胖的人都不容易懷孕就是這個道理了。
有什麼方法能幫助緩解「瘦素抵抗」？
與其吃完全沒有用的瘦素，肥胖的人可以通過這幾種方法來緩解「瘦素抵抗」：
1. 控制飲食，降低胰島素水平。
胰島素抵抗會引起瘦素抵抗。降低胰島素水平的最好的方法是不要讓它升高：控制飲食，少吃糖。
2. 降低甘油三酯水平。
血液裡過多的甘油三酯會干擾瘦素進入大腦發揮作用。降低甘油三酯水平可以確保信號傳導通路的順暢。
3. 經常鍛鍊。
瘦素研究的新進展
8月22日發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項新研究提出了一種可能的減肥法 -- 針對大腦而不是腹部 (10)。
在這個實驗中，科學家們發現肥胖增加了小鼠大腦裡一種叫做MMP2的酶的活性。MMP2會切除下丘腦中瘦素受體的一部分，從而影響瘦素的信號傳導及其抑制食慾的能力。
如果這個結果可以在人體重複，那麼也許可以研發出一個可以進入大腦抑制MMP2活性的分子。這種分子也許可以成為一種真正的減肥藥：安全有效地控制人的食慾 。
總結
瘦素激動人心的發現史到最後臨床失敗的過程其實到現在對我們還是很有啟發意義的。
不僅僅是瘦素，很多調控機制在小鼠或者別的動物模型裡有著驚人的效果，可是到人身上不是完全無效就是效果太小。
在沒有好的臨床數據之前，因為一兩篇文獻的發表，就去吃一些保健品是很冒進的行為。在有效劑量和有毒劑量都沒有搞清楚的情況下，亂吃常常有害無益。例如，過多的瘦素不僅不能減肥，還會增加皮膚癌的機率。
參考文獻：
1. Y. Zhang et al., Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425-432 (1994).
2. J. L. Halaas et al., Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 269, 543-546 (1995).
3. H. Chen et al., Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice. Cell 84, 491-495 (1996).
4. G. H. Lee et al., Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice. Nature 379, 632-635 (1996).
5. P. Malvi et al., Elevated circulatory levels of leptin and resistin impair therapeutic efficacy of dacarbazine in melanoma under obese state. Cancer Metab 6, 2 (2018).
6. F. Amjadi, S. H. Javanmard, H. Zarkesh-Esfahani, M. Khazaei, M. Narimani, Leptin promotes melanoma tumor growth in mice related to increasing circulating endothelial progenitor cells numbers and plasma NO production. J Exp Clin Cancer Res 30, 21 (2011).
7. F. Amjadi, R. Mehdipoor, H. Zarkesh-Esfahani, S. H. Javanmard, Leptin serves as angiogenic/mitogenic factor in melanoma tumor growth. Adv Biomed Res 5, 127 (2016).
8. E. L. Brandon et al., Obesity promotes melanoma tumor growth: role of leptin. Cancer Biol Ther 8, 1871-1879 (2009).
9. J. A. Ellerhorst et al., Promotion of melanoma growth by the metabolic hormone leptin. Oncol Rep 23, 901-907 (2010).
10. M. Ghamari-Langroudi et al., Regulation of energy rheostasis by the melanocortin-3 receptor. Sci Adv 4, eaat0866 (2018).
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